肺炎旁胸腔积液的诊治进展

肺炎旁胸腔积液(rapneumoniceffusions，PPE)是指继发于肺炎或肺脓肿的胸腔积液，由于炎症累及胸膜所致，并排除肿瘤、结核、气胸、心功能衰竭、手术等其他原因引起的胸腔积液。根据实验室检查可将PPE分为单纯性肺炎旁胸腔积液(UPPE)、复杂性肺炎旁胸腔积液(CPPE)和脓胸三类。尽管现在医疗卫生水平较前明显提高，但依然无法明显改观其主要的临床转归，成人和儿童PPE的发病率仍持续增高。20世纪中叶以来，PPE治疗的基本原则都是以控制感染、引流胸腔积液、促使肺膨胀和恢复肺功能为主，但仍有近20%的患者因此死亡或者需要外科手术治疗，且有多种潜在的因素显著影响着疾病的预后，这意味着探究出更好的诊断和治疗策略依然是研究者的首要任务。现将PPE近年的诊断及治疗进展做一全面综述。

一、诊断

1.微生物学诊断尽管胸腔穿刺抽出脓液或胸水培养出革兰氏染色阳性细菌可以直接诊断胸膜炎，但Porcel等发现脓性胸腔积液的病原学阳性率也只有60%，意味着病原学阴性并不能排除胸膜腔感染，部分患者仍需要依据本地经验和指南，行经验性抗感染治疗。如何提高微生物学诊断率，以便更好地进行抗生素的选择仍然是胸腔感染的一个重要研究领域，特别是获得已知与不良预后有关的微生物体。Menzies等发现用BACTEC血培养瓶系统-联合标准平板培养基一起培养胸水可使微生物培养的敏感性提高约20%，且可直接影响约4%的患者抗生素的使用，但是目前尚无数据表明此方式可改善患者的预后。胸膜组织培养可大幅度提高微生物的检测率，提高胸膜炎的诊断价值，减少耐药菌的产生。

为提高胸膜炎诊断的速度及准确度，Strachan等采用免疫层析法检测胸水中肺炎链球菌抗原的含量，发现其灵敏度大于84%，特异性大于94%。第二年后同一研究团队采用基因扩增技术，在儿童胸膜炎治疗方面成功找到了肺炎链球菌的靶向基因自溶酶及肺炎球菌溶血素，可同时检测多种已知的病原体，为胸膜炎的诊断提供了新的方向。新一代的核酸序列分析通过检测细菌的16s核糖体RNA基因作为测序目标来鉴别细菌，在一个样本中可以同时检测成千上万已知和未知的所有病原体。但由于此技术对专业性要求高以及缺乏与临床关联的数据等问题，目前无法在临床广泛应用，未来仍需更多研究来确定其应用价值。

2.胸膜代谢标记物由于胸膜感染患者胸水培养的敏感性尚未达到%，对于尚未形成脓胸且胸水培养阴性的患者需完善其他检查来找到早期胸膜感染的证据。大多数研究认为，肺炎旁胸腔积液最初是由于肺实质感染后，炎症刺激使毛细血管上皮受损，炎性细胞因子释放，例如白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子等，使胸膜新陈代谢加快，液体渗出增加，从而形成胸腔积液。因此上述细胞因子活跃或许可以作为早期胸膜感染的生化证据。

胸腔积液的pH值、葡萄糖浓度及乳酸脱氢酶是研究最多、最可靠的生化指标。胸腔积液的pH值在孤立性胸腔积液中是最敏感的，但是其不稳定很容易受分析时间和方式影响。相对于pH值而言，葡萄糖浓度是一个更加稳定和可靠的指标。当病原学结果阴性而临床高度怀疑胸膜感染时，部分临床医生会用胸腔积液的pH值、葡萄糖浓度等生化指标替代病原学结果来诊断胸膜炎。

3.新型生物标记物目前一系列潜在新型生物标记物被用于鉴别CPPE、UPPE及恶性胸腔积液，包括原降钙素、髓系细胞触发受体-1(triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells，sTＲEM-1)、内毒素结合蛋白和C反应蛋白等。但有大型研究发现上述标记物对PPE的诊断价值低于胸水LDH、pH值、葡萄糖含量。一篇纳入6个研究共名患者的META分析表明血清C反应蛋白比血清降钙素原对复杂肺炎旁胸腔积液的诊断价值更高。另一研究表明使用滑石粉后产生胸膜炎症的患者血清C反应蛋白明显升高，而降钙素原变化不明显。上述新型标记物对于肺炎旁胸腔积液的诊断价值仍有待进一步研究。

4.影像学胸片提示胸腔积液局限于胸膜腔的某一部位，不随体位变化而流动时，结合相关临床表现及生化指标有助于诊断胸膜腔感染。但侧胸壁的包裹性积液在胸部平片上难以与肺内肿块鉴别，胸部CT对此鉴别诊断帮助很大。胸部增强CT可出现壁层胸膜增强明显，形成脏、壁层胸膜分离征，但需注意与其他可导致胸膜代谢增强的疾病相鉴别。

胸腔超声见强弱不等、分布不均匀、有光点或光团及网格状回声时，提示脓胸可能，因为脓胸液体中存在脓细胞成分和坏死组织。脓胸患者脓液稠厚，因脓细胞和坏死组织下沉于液体底部，造成不同深度胸腔内出现不同的声像图，即分层现象，反复转动患者身躯后，分层现象消失，随着病人静息而见其再度逐渐分层。其仍需注意与其他性状液体(如血胸)鉴别，故有赖于胸腔穿刺抽液行常规、生化、微生物学检查以及其他特殊检查，以明确诊断。一个回顾性研究发现超声提示胸水分隔的患者比未分隔的患者手术率及死亡率更高，由于没有使用盲法原则，其可信度有待进一步验证。我们仍需更多的前瞻性研究来阐明的胸腔B超提示分隔对于胸膜感染的临床意义及两者的相关性。

二、治疗

1.胸腔内治疗一旦诊断为胸膜炎，除了合理使用抗生素治疗外，还需充分排出感染性胸腔积液可能。半个多世纪来，临床医生认为胸膜腔内纤维负荷增加和分隔形成导致了内科胸管引流治疗的失败，并开始在胸腔内注入尿激酶和链激酶等抗纤溶药物来打破分隔，引流感染物质，以预防胸膜感染发展为纤维脓性和慢性纤维化状态。少量病例报告及实验提示，抗纤溶药物可能与胸膜炎的发病率及死亡率有关。但大型、随机、双盲、对照试验MIST1分别在名参与者胸膜腔内注入链激酶及安慰剂，结果表明与安慰剂相比，链激酶并不能降低患者的死亡率及手术率，也不能改善肺功能及减少住院时间。有人认为上述研究失败在于没有根据病人情况以及分隔的情况进行分层，纳入的多是发展至后期的患者。有人提出破除分隔并不是引流成功的唯一因素，还需考虑液体的粘稠度和微生物膜的形成，由于纤溶剂本身不能改变胸水的粘稠度，因此单独使用纤溶剂也无法彻底清除的胸膜腔内的感染物质及预防败血症。

因链激酶需要在有纤溶酶原存在的条件下才能形成具有活性的复合物，而感染的胸腔内缺乏纤溶酶原，因而限制了链激酶的活性。Florova等使用兔子模型研究发现直接抑制纤溶酶原激活物抑制物可显著提高链激酶的作用时间及治疗效果，这种方式可能是未来治疗的方向。

此外，要成功的将胸水排出，不仅要破坏纤维分隔，同时还有解决因感染后细胞降解产物引起粘滞性增高的问题。早年Simpson等分别将胸膜腔感染患者随机分成四组，并将链激酶、尿激酶、链激酶和脱氧核糖核酸酶(deoxyribonuclease，DNase)、生理盐水分别加入四组患者脓性胸水标本中培养，结果显示只有链激酶和DNase联合组能成功液化脓液。与链激酶相比，组织型纤溶酶原激活物(tissue-typeplasminogenactivator，t-PA)因为不需要纤溶酶原就能发挥活性，也许是更有用的替代物。后MIST2研究采用双模拟、双安慰剂随机对照实验方式发现t-PA和DNase联合使用可明显降低胸水粘滞度并促进胸水排出，且减少外科手术率及住院天数，未增加死亡率或不良事件。而t-PA或DNase独自使用与安慰剂比较，没有显示出临床获益，并且DNase单独使用反而增加了外科干预的次数。tPA和DNase联合使用这一胸腔感染治疗的方法的有效性在后期的病例回顾研究中也再次得到证

实。目前尚无证据支持对于所有的胸腔感染的患者均可给予腔内联合注入t-PA和DNase治疗，需要更大规模的研究来观察一线使用这种新的腔内治疗方案的安全性及使用指征。

Lansley等用体外细胞系及小鼠模型研究发现间皮细胞通过介导单核细胞趋化蛋-1(monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1)表达及蛋白质释放产生胸水，胸水量与这种细胞因子直接相关。同时，降低小鼠MCP-1的活性后，t-PA刺激产生的胸水量明显减弱。研究证明MCP-1不仅在胸膜损伤修复机制中有潜在价值，诱导内皮细胞通透性，同时激活全身的其他通道，但仍需要进一步研究此通道的具体机制并探究其临床价值。

2.外科手术目前指南倡导使用的外科手术来治疗经标准治疗后疗效欠佳的胸膜感染患者。正确选择外科手术治疗时机对充分清除被感染的胸膜内容物及挽救患者的性命至关重要。随机试验的数据表明约80%的胸膜感染和脓胸患者可以被治愈，其中外科手术是首要的治疗方式，早期外科手术治疗被证明可以改善预后及缩短患者住院时间。

过去的脓胸手术需要开胸治疗，现在多改用胸腔镜手术。大型病例报告提示美国及英国均倾向于选择年轻且合并症少的胸膜患者行手术治疗。Meta分析指出，同一种疾病胸腔镜手术患者比开胸术患者住院时间更短，术后并发症少。胸腔镜术同时避免了胸管持续置入胸腔内，减少了重症监护及总的住院时间，也减少了总费用。

从一系列更大型的研究来看，儿童胸膜炎与成人胸膜炎治疗似乎是矛盾的。与抗纤溶加胸腔置管相比，胸腔镜手术并无明显临床好处，也不能减少住院费用，但这种差异可能跟病原微生物种类有关。对于革兰氏阴性菌感染或院内感染等高危人群适合早期积极手术治疗来改善临床预后。儿童胸膜感染患者主要的致病菌为肺炎球菌，然而，随着肺炎链球菌肺炎合并脓胸的患病率增高，根据病原菌分类作为危险分层的依据的模式将随之改变，能否根据微生物分类作为发病率和死亡率的分层因素，还需要进一步研究。

对于胸膜剥脱术失败，脓胸反复发作或者合并支气管胸膜瘘的患者来说，胸廓成形术可能是一个不错的选择。现代技术使用肌瓣来填充残余的胸膜空间从而减少胸壁的损伤。对于行肺叶切除术后持续胸膜腔感染的患者，选择胸廓切开术可能会拯救患者生命。开放引流术的技术核心在于切开两根及以上肋骨来促进脓液排出及改善高危患者远期预后，并使用真空闭合设备帮助加速患者恢复。慢性胸膜感染合并其他严重疾病或全身状态不佳的不适合手术的患者，可选择长期胸廓造口术。以上所有情况均需长期使用抗生素抑制疗法来帮助控制脓毒症。

三、预后

胸膜感染的早期诊断对于存在发病率和死亡率高风险的患者至关重要，早期治疗可明显改善预后。然而，目前临床上尚无可行的、系统的、具体的方法早期鉴别高危患者。年，Ｒahman等报道预测模型为实现对胸膜感染患者危险分层带来了希望，但此模型对胸膜感染患者的发病率及死亡率产生的影响尚未明确，但其危险分层评分方法肯定会影响胸膜感染患者的治疗方式的选择。

四、展望

目前治疗的主导方向是如何成功地清除胸膜腔被感染的物质。未来的研究着重点是探讨纤溶剂在胸腔内作用的具体机制。随着对疾病作用机制的了解进一步加深，可以对胸膜腔内注入纤溶剂和手术治疗适应人群进行分层评估，从而选择更合理的治疗方式，发挥更大的临床疗效，从而使患者得到更多的收益。

文献来自临床肺科杂志年8月第21卷第8期

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