研究非小细胞肺癌质子和重离子放疗的临

早期周围型NSCLC行质子放疗，在治疗疗效及副反应上质子放疗与SBRT相当,而质子放疗的费用相较于SBRT明显更高,因此无明显优势。但是,对于较大的中央型患者质子放疗可有效减少副反应的发生,可在一定程度上提高肿瘤的控制率。

非小细胞肺癌质子和重离子放疗的临床研究进展

作者：西南医科大学李四凤、医院阴骏郎锦义；发表在四川医学年6月第38卷(第6期)

放射治疗是目前非小细胞肺癌(non-small-celllungcancer,NSCLC)治疗的主要手段之一,约70%的NSCLC患者在治疗中接受了放疗。

质子治疗(pro-tontherapy,PT)和重离子放疗(Heavyionradiothera-py,HIRT)都属于粒子治疗(Particletherapy),相对于光子放疗和电子线治疗,在穿过人体组织时粒子线的质量更大、速度更快、能量更高,对周围组织的散射极少,且在到达一定深度后可以释放大量的能量,而在其后的组织中释放的能量又急剧下降,从而在放疗深度-剂量曲线上形成陡峭的布拉格峰(Braggpeak),因此理论上可使肿瘤组织在接受高剂量的同时降低周围正常组织的受量[1-2]。临床和研究中采用质子放疗和重离子放疗,可能会将布拉格峰扩展(spreadoutBraggpeak,SOBP)或叠加以适应不同的肿瘤大小。

这两种粒子放疗的理论优势在NSCLC患者治疗的临床应用中显现出更为理想的剂量学参数,尤其是降低了脊髓、食管、心脏等危及器官的剂量,从而减少不良放射反应的发生[3-5]。此外由于质子和重离子放疗还能够到达更深位置的肿瘤,对乏氧和放疗耐受的肿瘤也可发挥一定的作用[6],下面就非小细胞肺癌质子和重离子放疗的最新临床研究进行一综述。

1NSCLC的质子放疗

质子放疗虽然具有更优化的剂量学参数,但其在胸部肿瘤放疗中的应用一度被推迟,这是由于胸部肿瘤的放射治疗更容易受不确定因素的影响,如肿瘤运动、放疗计划的优化和放疗质量的保证等。直到以四维CT为基础的运动分析、管理技术的完善以及新的计划算法得以实施,质子放疗才开始成功运用于胸部肿瘤治疗。

上世纪90年代中期,洛玛琳达医学中心(LomaLindaUniversityMedicalCenter)成功的将质子放疗应用于前列腺癌,而后又实现了质子放疗治疗早期NSCLC的技术管理[7],此后质子放疗在NSCLC的临床和研究不断发展。

1.1早期NSCLC的质子放疗:

Bush等[7]总结了采用质子放疗NSCLC患者12年的临床和研究经验,首先进行了不可手术或拒绝手术早期NSCLC患者放疗方案的剂量递增试验,采用51Gy/10f的加速大分割治疗方案。经多年发展,在相同的放疗次数下将放疗总剂量由51Gy递增至60Gy及70Gy,并将4年总体生存率(overallsurvival,OS)从18%提高到了32%和51%(P=0.),而不良反应并未增加,且在周围型肺癌和中央型肺癌的患者中都获得了较好的结果,因此该中心也将70Gy/10F方案作为质子放疗T1N0M0患者的标准治疗方案。

Osamu等[8]回顾性分析I期不可手术周围型NSCLC患者质子放疗的疗效(n=70),通过4~26次分割,放疗剂量52.8~80Gy,中位随访41个月,3年的OS达到72%,局部控制率(localcontrol,LC)81%,而3级以上放疗不良反应仅5.6%。

现有研究报道早期中央型肺癌患者行立体定向放射治疗(stereotacticbodyradiotherapy,SBRT)后高级别放射副反应风险明显增加,在RTOG-[9]中报道了显著的副反应,12Gy×5f组患者3级以上副反应发生率为21.21%。Bryan等[10]研究SBRT治疗早期中央型NSCLC患者,结果发生3级以上副反应的患者和未发生3级以上副反应的患者在肿瘤直径大小上具有明显差异,为了降低肿瘤较大患者高级别放疗副反应的发生风险,不得不降低放疗有效生物剂量。

Bush等[7]在剂量爬坡研究的同时对早期较大的中央型NSCLC患者进行分析,发现采用更大的放疗剂量有提高肿瘤控制的趋势,4年LC从45%(60Gy组)提高到60%(70Gy组),且未发生高级别放疗副反应,患者肺功能在放疗后1年仍可很好的维持。

早期周围型NSCLC行质子放疗后疗效好、副反应少,但在和其他的光子放疗进行比较时,尤其是随着立体定向放射治疗的广泛开展,在治疗疗效及副反应上质子放疗与SBRT相当,而质子放疗的费用相较于SBRT明显更高[11],因此质子放疗对于该类患者并无明显优势。但是,对于较大的中央型患者质子放疗可有效减少副反应的发生,可在一定程度上提高肿瘤的控制率。

1.2局部晚期NSCLC的质子放疗:

局部晚期NSCLC患者通常原发灶较大伴纵隔淋巴结转移,治疗局部失败率高、易远处转移,目前同步放化疗是该类患者的标准疗法[12-13]。通过应用四维CT联合调强质子治疗(IntensityModulatedProtonTherapyIMPT)和鲁棒优化放疗计划可以限制呼吸运动对靶区覆盖和剂量均匀性的影响,同时降低对正常器官放疗参数的影响[14]。

Hoppe等[15]进行II期研究分析高剂量质子放疗(74~80Gy)同步化疗在III期NSCLC中的疗效,历时4年余仅纳入14名患者,收效甚微因此关闭,但研究中患者中位生存时间达33个月,2年OS和PFS分别为57%和25%,且未发生≥3级的早期放射副反应,仅1位患者出现≥3级的晚期放射副反应。Chang等[16]对44位不可手术I期NSCLC患者行高剂量(74Gy)质子放疗联合同期化疗,中位随访19.7个月,未发现4级和5级放疗相关副反应,最常见的副反应为皮炎(n=5)和食管炎(n=5),患者中位生存时间达到29.4个月。

作者认为高剂量质子放疗联合同期化疗可很好的耐受,研究结果中29.4个月的中位生存时间令人振奋。质子放疗在局部晚期NSCLC中的应用取得了一定的疗效,但仍处于研究阶段,Zschaeck等[17]拟进行I期随机对照试验比较IMPT和光子放疗同步化疗在局部晚期NSCLC治疗疗效和副反应中的差异,预计进行IMPT可以减少早期及晚期放射副反应从传统放疗的39%到12%。此外,还有筹备中的多中心随机研究比较IMRT和质子放疗同步化疗在局部晚期NSCLC中的疗效差异。

质子放疗在早期NSCLC治疗中具有确定的疗效,尤其对较大的中央型NSCLC患者质子放疗可更好的保护周围正常组织;在局部晚期NSCLC中报道了有前景的疗效和更低的副反应,尤其可降低同期化疗时带来的严重副反应。质子治疗能否减少NSCLC患者放疗副反应甚至为患者带来长期生存的获益,仍需更大的样本和更多的研究以证实,其相对于调强放疗等是否具有明显的优势有待进一步的随机研究证实。

2NSCLC的重离子放疗

重离子包括碳离子、氧离子、氦离子、由于离子越大其产生的生物学效应越大，目前临床使用的重离子为碳离子。年日本政府在千叶县日本国立放射科学研究所(NationalInstituteofRadiologicalSci-ences,NIRS)成功建立全球首家医用重离子研究中心,此后开始碳离子在临床放射治疗中的研究和应用。2.1早期NSCLC的重离子放疗:Miyamoto等[18-20]进行了多项碳离子放疗早期NSCLC的研究,I期剂量递增试验(n=81)采用两种放疗方案,其中47人接受59.4~95.4Gy/18f的放疗,34人接受68.4~79.2Gy/9f的放疗,分析发现患者最大耐受剂量(maximumtolerateddose,MTD)分别为84Gy/18f和72Gy/9F,由于两组患者的放疗疗效和副反应相同,而72Gy/9F方案具有放疗次数更少的优势,因此被确定为I期研究的方案[18]。II期研究沿用72Gy/9F方案(n=50),经历长达5年的随访患者的LC和OS分别为94.7%和50.0%,且在研究中并未发现≥3级的放疗副反应[20]。此外,作者还研究了4F/1w方案[19](n=79),放疗总剂量分别为52.8Gy(IA期)和60.0Gy(IB期),中位随访38.6月,LC为90%,OS为45%,研究中没有发现≥3级的放射肺炎。因此作者认为1周4次放疗的方案治疗早期NSCLC也是安全可行的[20]。

通过以上研究发现,重离子治疗在早期NSCLC中具有很好的治疗效益和更少的副反应,相对于质子放疗重离子放疗在不增加副反应的情况下可进一步提高放疗单次剂量,减少放疗次数,缩短放疗时间。Ebare等[21]分析重离子放疗的剂量分布,发现相对于SBRT其具有更高的靶区适形性,在保证靶区高剂量的同时可更好的保护正常组织,因此作者认为重离子放疗可作为早期NSCLC除手术治疗外的一种替代方法。

2.2局部晚期NSCLC的重离子放疗Takahashi等[22]进行了一项碳离子放疗不可手术的局部晚期NSCLC的I/II期非随机前瞻性研究,选择有利的局部晚期NSCLC患者36人,I期剂量递增试验获得的最大耐受剂量为72Gy/16f,II期研究旨在获得局部晚期NSCLC患者重离子放疗的的初始数据,纳入分析患者72人,中位随访时间25.2个月,2年LC和OS分别为93.1%和51.9%;仅1人出现3级放射反应,无4、5级放射副反应。对cT3-4N0期患者的分析发现具有更优异的LC,超过一半的患者实现长期生存。研究表明对不可手术的局部晚期NSCLC患者,不适于同步放化疗时,短程的单纯碳离子放疗是一种有效的治疗手段。

2.3高龄患者的重离子放疗:

统计显示肺癌死亡的患者中有83.4%年龄超过60岁,高龄肺癌患者不断扩增和高龄患者中的高死亡率,因此对高龄患者治疗方式、治疗安全性和有效性的需求日益增长[23],重离子放疗的研究者也开始着眼于此类患者的研究。

Sugane等[24]选择28位不适合手术的I期高龄NSCLC患者进行重离子放疗,分析其肿瘤的治疗情况和日常生活状态,发现患者5年LC和OS分别为95.8%,30.7%,治疗后无需家庭氧疗或也未发生日常活动力下降。Karube等[25]报道单次分割方式的重离子放疗对I期老年NSCLC的疗效(n=70),放疗剂量28~50Gy,中位随访时间42.7个月,3年和5年LC分别为88.0%和85.8%,3年和5年OS分别为72.4%和39.7%,肺和皮肤均未发现2级以上治疗不良反应,5例患者使用了镇痛剂治疗放疗相关骨骼肌肉疼痛。

值得注意的是,截止年3月全球运营的重离子治疗中心仅11家[26],因此目前重离子放疗在NSCLC中的研究结果较少。通过现有研究,重离子放疗在早期NSCLC中初见成效,在中晚期NSCLC的治疗中也具有鼓舞人心的局部控制,在高龄患者的放疗中尝试了单次放疗并具有较好的肿瘤控制率,这些治疗上的优势是与碳离子自身优异的物理学和生物学特性相符的。此外,目前放疗研究都倾向于在保证放疗疗效时,使用尽量少的放疗分割次数,而碳离子放疗可能更适合于高总剂量和高单次剂量的放射治疗[27]。

在研究质子重离子放疗的诸多收益时,我们不得不其使用的投入。Peetersa等[28-29]对质子和重离子放疗与光子放疗的投入进行对比,发现粒子放疗的设备投入巨大,仅质子治疗设备的投入约需6千万欧元,对比其他肿瘤粒子放疗与光子放疗的费用时肺癌的粒子治疗成本差异较小,使用分次少的重离子放疗肺癌的费用较3维适形放疗每次约增加23%,综合治疗投入各项因素重离子联合质子放疗的费用最高,约为光子放疗的4.8倍,而单纯质子放疗的费用为光子放疗的3.2倍。

相较于传统放疗,质子重离子治疗的成本仍然较高,对于患者来说增加的治疗费用是否会获得疗效的提高和副反应的减少仍未可知,因此质子和重离子放疗仍不能作为常规治疗推荐。Ruysscher等[30]总结质子重离子放疗进展,发现该领域发展迅速,认为有必要投入建设更多的质子重离子治疗设备,以利于进一步改善治疗疗效和进行必要的临床试验。

3结论

质子和重离子放疗作为新兴的放射治疗方式,由于更佳的物理学和生物学特征,在较大的中央型NSCLC、局部晚期NSCLC和高龄NSCLC患者的治疗中凸显出了自身的优势,具有肿瘤控制好而副反应小的特点。虽然质子重离子放疗目前仍处于初级研究阶段,对于NSCLC的确切临床效益仍待进一步研究证实,但其前景看好。随着质子重离子放疗建筑、设备、维护和管理费用的减少以及更高剂量的分割放疗计划得以实施,质子重离子治疗的整体费用在减少,更多质子重离子研究中心的建立正促进着该领域的发展。

参考文献:

▼粒子线放疗新媒体，投稿及合作邮箱vip

vipyiyi.







































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