游走在手术指征边缘的早期肺癌患者，你选择

引言

肺癌作为世界上最常见的恶性肿瘤之一，胸片／肺部CT等用于早期肺癌筛查的检查项目已经成为国民体检套餐的固定搭配。近年来，微创手术日趋成熟，加之靶向治疗和免疫治疗的兴起以及现代医疗检测水平的提升，早期肺癌患者的五年生存率已大幅度提高。肺癌领域专家为此纷纷大力推进肺癌的早期筛查、早诊早治工作。

但是，由于诊治手段多样化、理论指导与日俱新，手术切除不再是早期肺癌患者唯一的治疗方案。AME医学评论系列《早期肺癌：手术vs立体定向放疗》一书正在试图提供一个百家患者体定向放疗SBRT。而这一次，放疗医生们将目标转移至可手术的早期肺癌，并在积累一定经验和试验后，高调宣布立体定向放疗SBRT是可手术早期肺癌患者等同于手术的另一种选择，同时由于放疗避免了手术创伤，似乎成了一种更有利的选择。

本期医学评论刊登的是七年前JTD出版一文“StereotacticablativeradiotherapyforstageINSCLC:Recentadvancesandcontroversies”。此文分别由来自荷兰和加拿大的肿瘤学科专家SureshSenan,DavidA.Palma,FrankJ.Lagerwaard共同编写而成。

年12月，美国癌症协会肯定了SBRT对不能手术的早期肺癌患者的诊疗作用。根据RTOG的长期数据，大多数美国肿瘤学家认为SBRT是不能手术的早期非小细胞肺癌的新标准。但是，SBRT是否会证明外科手术患者的疗效是否平等仍有待观察，因为试图建立一个比较两种疗法的随机试验迄今未成功。

“让病人在不同的治疗方法之间进行投币决定是心理上的难题。”达拉斯德克萨斯大学西南医学中心放射肿瘤学副主席RobertTimmerman博士表达过SBRT需要更加完善、更加深入的临床随机试验。

面对早期肺癌患者，你倾向的是手术方式还是立体定向，亦或者是中立态度，让患者去选择？欢迎广大肺癌领域同行对本文留言说出你们的异见，AME内容运营部择优录用点评。从本周起，每周六早上七时推出“周末晨读

医学评论特稿”专栏，集广智，筹众见，重造“百家争鸣，百花齐放”的学术高峰。

本期医学英文单词

SBRT,StereotacticBodyRadiationTherapy:体部立体定向放射治疗;

亦称SABR,StereotacticAblativeRadiotherapy:立体定向消融放疗

NSCLC,Non-SmallCellLungCancer:非小细胞肺癌

编者按

本篇医学评论作者总结了SBRT对患者的最新进展和争议点。其中，最大的争议在于有别于手术切除（物理治疗），个体差异导致每一位患者对SBRT（化学治疗）的毒性反应有所不同，从而引出不同基础疾病、不同分级的患者使用不同治疗方案的争议。

来自德国的肿瘤学专家MatthiasGuckenberger对这篇综述进行了评述，他认为JTD的这篇文章简要概述了SBRT的治疗现状。相比于其他形式治疗：最佳的支持治疗,常规分次放疗、次肺叶切除或肺叶切除术，SBRT治疗缺乏随机对照试验。然而，前瞻性的II期试验和充分地回顾性分析有力的表明，当前SBRT治疗可以广泛用于早期非小细胞肺癌患者。中文译文将于下期医学评论连载。

I期非小细胞肺癌：

立体定向消融放疗治疗的新进展与争议

作者信息

SureshSenan1,DavidA.Palma2,FrankJ.Lagerwaard1

1DepartmentofRadiationOncology,VUUniversitymedicalcenter,Amsterdam,theNetherlands;

2DepartmentofRadiationOncology,LondonRegionalCancerProgram,London,Ontario,Canada

摘要

过去十年立体定向消融放疗在许多国家中已经迅速成为早期周围型非小细胞肺癌常规治疗的技术。立体定向消融放疗的采用一定程度上是受到了被称为“印象导体”的放疗治疗实施进步的刺激。

过去两年中，越来越多的文章报道立体定向消融放疗后的临床成果、急性和迟发性放射变化，以及亚急性和迟发毒性。当大于5cm的肿瘤接受治疗时，许多文章报道的局部控制率超过90%，而相应的局部淋巴结阳性率也达到约10%。

无论如何，这些结果不具有普遍性：一些作者报道的低控制率足以在立体定向消融放疗治疗计划及实施的所有步骤中强调治疗保证的重要性。

当被称为“风险适应”的分级方案被使用后，高级别的毒性是罕见的，这一方案涉及当重要器官接近肿瘤大小时使用日低剂量照射及分次照射的使用。

本文将以新数据分析一些有争议的话题，诸如：未获得组织学恶性诊断患者的处理、严重慢性阻塞性肺疾病患者接受立体定向消融放疗结果的数据、立体定向消融放疗后迟发放射改变分级系统的使用、迟发治疗相关性毒性，这类患者的随访需要多学科专家团队的证据。

前言

立体定向消融放疗是高精度放射治疗的一种形式。它的特点是以个性化的方法评估肿瘤转移率和准确度，并在患者日常治疗前设置好可再生的计划[1-2]。过去二十年中，有证据证明立体定向消融放疗治疗早期非小细胞肺癌患者的效果是肺癌的治疗方法中取得的最为明显的突破之一。立体定位消融治疗治疗肺部肿瘤的特点是每日3-8次分割照射，这使得患者有更好的依从性，并且资源利用更加有效。立体定位消融治疗的主要特点总结在图1中。多重非共面放射束或容量调节弧的使用导致高度适形剂量分布，同时在周围正常组织中剂量快速下降。图2为典型的剂量分布图，图中说明目标区域高剂量照射，而在正常组织中剂量急剧下降。

图1.立体定位消融放疗的关键特点

图2.30年前接受左肺癌手术及放疗，目前右肺上叶复发，分期为T2N0MO肺腺癌的患者的CT资料。肺肿瘤接受SABR分8次，每次7.5gy放疗。治疗前资料（A,B），上色区（C，D）为高剂量（60Gy）放射区域，(E,F)为治疗后8个月的资料。SABR治疗后两年半没有发现肿瘤进展。

临床成果更新

两份来自欧洲及北美的前瞻性单组多中心试验结果显示3年局部控制率的范围为92-97%[3,4]。一项关于立体定向消融放疗观察研究的荟萃分析报道其治疗后5年总存活个体为42%，显著高于传统放疗的20%[5]。

目前还没有关于随机比较两种治疗方法的报道，但是SABR对于早期肺肿瘤的治疗已经在一些国家获得广泛认同，这些国家包括日本[6]、荷兰[7]、美国[8]等。荷兰一个省提供了一份更引人注目的证据，这份证据是关于SABR引进的影响的，它的肿瘤登记研究以人口为基础。

这份证据显示的是放疗资源的增长以及老年患者在接受SABR治疗后中位生存时间的延长[7]。老年慢阻肺患者的临床治疗同样有效果出色的报道[9]。一项马尔科夫模型预测，所有严重性分级的慢阻肺患者接受SABR治疗比不接受SABR治疗总体和质量调整生存时间要长5年[10]。

值得注意的是，这些结果是在严格质量控制的环境下实现的。荷兰SABR及质量保证程序的引入都是在已存在现代放疗基础设施的环境下实现的[11-12]。同样，许多现有关于SABR成果的文献均源于小肿瘤，而SABR质量更大的、中心型肿瘤的数据依然十分有限[13-14]。但是，SABR质量中心型肿瘤使用“风险剂量分割照射”计划，分割为7.5GY，总量为60GY，据报道有很高的局部控制率，而其亚急性毒性发生率很低[15]。

有观点质疑当患者在首创研究机构外治疗，是否可以复制SABR治疗肺癌的出色成果时，答案依然是肯定的。并不是所有研究都达到局部高控制率：一所中心报道在损伤大于4cm时，内野2年无进展概率为65%[16]，1年局部无进展生存期低于80%[17]。与此相似，其他研究者报道T2期肿瘤2年局部控制率为70%[18]。

这些高局部失败率可能的解释为：没有使用4寸的CT来设计、肿瘤反应评估标准评估局部控制的局限性、放射剂量至肿瘤的等角点而不是目标边缘。剂量照射于肿瘤体积中心实际上比照射于肿瘤周围的剂量要少（图3）局部高控制率需要一个能够在局部控制率与高于Gy的生物有效剂量之间平衡的方法[19]。

图3.文献中描述的不同的SABR处理剂量

临床毒性更新

一项最近的综述总结常见的SABR相关毒性，包括肺炎、支气管狭窄或坏死、肋骨骨折、食管损伤或臂丛神经[13]。只有最新的更加普遍的毒性反应，也就是指胸壁疼痛和放射性肺炎，能够在最新的研究中得到解决。在病例数相对小的研究中据报道，1-2%的患者出现严重的胸壁疼痛，而肋骨骨折的发生率为3%-21%[13、20]。

发生胸壁疼痛的危险因素是放射容积和肿瘤距胸壁的距离。现在改进的治疗设计方案可以减少胸壁接受的照射超过30Gy[21]。无论如何，报道的胸壁毒性未来可能呈增长趋势，也许是因为持续增大的肿瘤现在接受SABR的治疗[14]。不过，SABR治疗后胸壁毒性比胸廓切开术后疼痛综合征发生的少，这可以在约半数的外科患者身上得到证实[22]。超过30%的外科术后患者可能要承受达4-5年的疼痛[23]，尽管越来越广泛的微创胸部手术已减少了此类并发症[24]。

未获得病理诊断患者的立体定向消融放疗

因为进行性增大的可疑为肺癌的周围型结节而接受手术的患者，其术前病理诊断并非%可获取，而接受手术的并发症发病率和死亡率是已知的[25]。例如，一个大型的包含名接受患者的日本研究报道，其中26%的病人没有术前病理诊断[26]。缺少术前组织学的诊断的问题对医学上无法手术的病人来说更大，因为这些病人接受过经胸廓的穿刺活检，之后发生并发症的风险很高。肺结节性质为恶性肿瘤的可能性可以通过临床、放射学的和PET检查的结果的来综合评估[27-28]。

全球的很多研究者已经描述了无病理诊断患者接受SABR之后治疗情况[3、15、29]。随着这样的一种治疗方式，冒进地治疗良性结节的风险大小很大程度上取决于良性疾病在人群中的患病率。当前荷兰国家放疗指南收录了部分没有病理学却可接受SABR的患者，但是这些患者需满足下列所有的情况：

（a）一个CT扫描下新发现的或者有进展的存在恶性肿瘤的特征的病灶；

（b）高临床进展肺癌风险；

（c）FDG-PET阳性病灶。

此措施乃基于以下数据：在CT与FDG-PET检查后诊断为肺癌而接受手术后的荷兰患者只有4.5%病理结果为良性[30-32]。荷兰采取的措施与美国胸科医师协会的指南一致，该指南建议超过60%的疑似的恶性肿瘤应该在没有进一步诊断程序时被授权治疗[33]。一项最近的人口分析表明，数据包含有无病理诊断的患者时，不能说明健康老年人口有增长，正如有病理诊断患者的生存时间高于没有病理诊断患者的生存时间[7]。

无论如何，上述方法在感染患者中不适用，比如组织胞浆菌病，能够在PET上使病灶呈假阳性[34]，因而降低PET的特异性。另一项来自美国的研究报道自从PET为肺结节患者常规扫描的制度建立后，近1/3的结节切除后被证实为肉芽肿[35]。很明确的是，对于临床分期I期的非小细胞肺癌患者来说，由于存在有效的二线治疗可供选择，我们应该朝着在开始放疗前获得病理诊断的方向努力。

适合手术患者立体定向消融放疗的应用

约1/3早期疾病患者没有接受手术治疗[2]。肺癌人口统计资料的变化导致诊断越来越多的在与手术有关的死亡老年人中做出，这一数字范围为5.2%-7.4%[25、36]。SABR在高龄孱弱患者中的出色疗效使得外科手术应为所有潜在可手术的I期非小细胞肺癌患者的首选治疗方案这一假设受到挑战[7,37]，而这也被同行专家将SABR与手术对比的研究得出的结果所支持[38-39]。SABR越来越多的在存在较少副发病变的潜在可手术患者中得以应用[40]。一项关于I期非小细胞肺癌患者接受SABR或是肺叶切除术治疗后5年生存率的分析表明，与外科手术相比，SABR可能可以提供可观的总生存期和预期寿命[41]。两项关于可接受手术的II期非小细胞肺癌患者接受SABR的单组研究(JCOG，RTOG)已完成，其成熟结果有待日本肿瘤临床组和放射治疗肿瘤学组得出。对比早期肺癌外科及SABR有力的前瞻性研究对于进一步研究这两种治疗典范的生存期、生存质量、成本特点是必要的。

立体定向消融放疗与淋巴结转移

SABR治疗后的区域淋巴结阳性率是实证研究方向的一个问题，因为淋巴结不如外科手术般分期。现在公认的是一部分I期非小细胞肺癌患者术前分期时，因为没有检测到淋巴结而掩盖了病情：在一项例临床分期为I期的接受了手术的患者的研究中发现16%的患者有N1或N2的淋巴结转移[34]。

尽管如此，依靠PET分期的病人接受SABR治疗后区域淋巴结阳性率与手术后局部复发率相比依然很低，在大部分研究报道中只有10%或更少[13]。比如，一项报道称SABR治疗后局部复发率只有4%，而楔形切除术后局部复发率高达18%[38]。为何SABR治疗后的局部复发率低于预期目前尚未有明确解答，但是已有一些似乎可信的假说。在SABR治疗过程中，区域淋巴结位于高剂量照射区域附近，接受了附带照射，这些淋巴结中的肿瘤细胞因此被杀灭[38]。需要补充的是，免疫活动可能也起到了作用，SABR实际上在使小鼠淋巴组织枯竭的过程中激活了T细胞应答，而此类T细胞应答增强了抗癌细胞毒作用，这一效应在标准的低剂量分割照射后并没有被观察到[42]。尽管阐明这些关系需要进一步的研究，但即使在没有区域淋巴结病理分期的情况下，SABR治疗后的局部复发率依然很低。术前阴性、术后发现N1-N2淋巴结转移的患者可能需要接受辅助化疗，而这类患者接受SABR治疗则不需要考虑这个问题。约66%同意接受术后辅助化疗的患者最终接受了化疗[43]，在这些患者中，铂类辅助化疗的患者的5年总生存获益仅为5.4%[44]。可是，这一生存获益很快被摊薄，对一个患者数为的接受手术的I期非小细胞肺癌患者来说，约16人术后发现N1/N2淋巴结转移，其中10人会接受化疗，额外只有0.5人会多活5年以上。

显然，把淋巴结病理作为划分患者化疗与否的方法并不能带来可观的生存收益。此外，75岁以上接受手术的患者的数据显示，此类患者的生存期较接受辅助化疗而不手术的病人要短[45]。

立体定向消融放疗治疗后的随访

区分治疗引起的改变与疾病本身的进展很重要，这可以避免有创的诊断程序及不适当的挽救疗法所带来的风险[46]。肿瘤反应评估标准用于评估局部反应是有难度的，这是因为高剂量SABR治疗区域会造成肿瘤频繁的纤维化（图4）。因此，大多数研究是以局部无进展的方式来报道局部控制，这也是值得商榷的。SABR治疗后立即观察到FDG摄取少量增加未必就能肯定为肿瘤残余[47-48]。

图4.一期非小细胞肺癌患者经过SABR治疗后的一系列影像学资料。6个月之后才观察到的放射学变化被分级定义为“斑片状实变”，而15和27个月的迟发改变被分级定义为“传统上的改进”（表1）

表一：早期肺癌患者接受SABR治疗后的急性和迟发CT改变的评分系统。标准化分级将考虑到不同放疗技术及体系间对比的解除(修改自引用文献46)

因此，这种情况下对这类变化的评估是有必要由一个有经验的多学科的团队来完成，这个团队需要由放射肿瘤学专家、放射科医生、核医学医生和胸科医生组成。对SABR治疗后的放射学发现的解释需要有相当的经验才能解释，由于越来越多更加早期的患者首选SABR治疗，而这类患者的预期寿命是比较长的，所以可靠的评估越发显得重要。及时的影像学随访可以及时的分期及为局部区域性复发提供挽救治疗，同时也能为这类每年有2%-3%新发恶性肿瘤发生率的患者提供及时的诊疗[49-51]。我们推荐治疗后3、6、12个月进行重新评估，之后每6-12个月进行记录、体检、CT扫描检查。

目前已有研究者报道SABR治疗后复发的患者接受挽救手术切除，这类患者的特点是在很短的期间肿瘤扩张的很快[52,53]。挽救手术作为处理SABR治疗后复发的一项临床选择方案需要进一步的研究，特别是这有可能导致一些本适合首选手术治疗的患者对SABR治疗的偏爱。

参考文献

略，欲知详情可点击下方“阅读原文”浏览英文原文。

译者

杨鲸蓉，医院心胸外科

责任编辑：江苇妍，AMEPublishingCompany

排版编辑：潘洁晓，AMEPublishingCompany

点击“阅读原文”浏览医学评论英文原文

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