不同新型冠状病毒株感染相关肝损害俞国

引证本文

中华肝脏病杂志，.30（5）：-

作者：俞国栋连江山杨益大

DOI:10./cma.j.cn--

摘要

目的分析不同新型冠状病毒肺炎（COVID-19）病毒株感染相关肝损害是否存在差异以及肝损害的相关影响因素。方法回顾性收集浙江省确诊的阿尔法病毒株和德尔塔变异株感染的COVID-19患者的流行病学、临床症状、实验室检查以及治疗转归的资料，比较2组肝损害发生率，分析肝损害的影响因素。采用独立样本的t检验或Mann-WhitneyU、χ2检验或Fisher精确检验，logsitic回归分析进行统计学分析。结果共纳入了阿尔法病毒株感染患者例，德尔塔变异株感染者例。阿尔法组患者接种疫苗的比例为0，而德尔塔组接种疫苗比例为85.30%（P0.），阿尔法组患者发热（80.71%比40.94%，P0.）比例显著高于德尔塔组、发生危重症的比例显著高于德尔塔组，分别为9.90%和1.57%（P0.），德尔塔组病毒转阴时间显著长于阿尔法组（22d比11d，P0.），阿尔法组患者肝损害的发生率显著高于德尔塔组（20.05%比13.91%，P=0.）。单因素分析发现肝脏损害风险增加与阿尔法病毒株感染、男性、体质量指数、慢性肝病、发热、腹泻、气促、重症/危重症、肌酸激酶（CK）升高、国际标准化比值（INR）升高和中性粒细胞/淋巴细胞比值升高显著相关，而有咽痛症状的患者发生肝损害的风险显著降低。多因素分析发现气促［OR，2.（CI：1.～5.）；P=0.］、CK升高［OR，2.（CI：1.～4.）；P=0.］和INR升高［OR，1.（CI：1.～2.）；P=0.］是肝损害高危因素，而有咽痛症状［OR，0.（CI：0.～0.）；P=0.］患者发生肝脏损害的风险降低。结论虽然德尔塔变异株毒力比阿尔法病毒株强，但是浙江省感染德尔塔变异株的患者大部分接种过COVID-19疫苗，临床症状更轻，且肝脏损害的发生率及程度也更低。疫苗接种后虽然仍有感染的风险，但是可以减轻症状，显著降低重症和危重症的发生率。

正文

年12月开始，由新型冠状病毒（-nCoV）引起的年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情已发展成为一场全球大流行，截至年3月已导致近5亿人感染，万人死亡，并冲击了全球医疗、社会和经济体系［1］。COVID-19的轻症病例可以表现为无症状，危重症病例可表现为急性呼吸窘迫综合征，甚至死亡［2-3］；年在浙江省发病的例COVID-19患者中，有例（28.2％）患者合并肝损害。男性，超重和吸烟会增加肝脏损害的风险。与对照组相比，肝损害组的咽痛少，腹泻多［4］。Meta分析结果显示，中国早期COVID-19患者中，肝损伤事件发生率为24.7%。肝损伤的风险和程度与COVID-19的严重程度有关［5］。COVID-19相关的肝损伤可能是因为直接的病毒损伤、免疫介导的损伤、缺氧、药物性肝损伤或慢性肝病的恶化［6］。随着COVID-19在全世界大流行，出现了多种病毒变异株，包括阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔和奥密克戎［7］。德尔塔被认为是迄今毒力最强的变异株［8］。随着病毒变异及毒力的变化，-nCoV感染相关的肝损害是否产生变化？目前还缺乏相应的研究，为此我们收集了年12月在浙江发生的德尔塔变异株感染的COVID-19患者临床资料和年在浙江省发生的阿尔法病毒株感染的患者进行了比较，分析了阿尔法和德尔塔-nCoV变异株感染相关肝损害是否存在差异以及导致肝损害的影响因素。

一、

资料与方法

1.研究对象和方法：我们对年和年在浙江省发生的由阿尔法病毒株和德尔塔变异株感染导致的COVID-19聚集性疫情病例的流行病学、临床、影像学和实验室检查资料进行了回顾性分析。所有患者均通过-nCoV核酸检测确诊为-nCoV感染，诊断符合新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）［9］。肝功能损害定义为丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）或者天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）升高（男性为ALT50U/L，AST40U/L；女性为ALT40U/L，AST35U/L）。共收集了年阿尔法病毒株感染病例例，年德尔塔变异株感染病例例。本研究获得浙江大医院临床研究伦理委员会批准（编号：IIT0C）。

2.数据收集：病例资料由浙江省卫生健康委员会向COVID-19医院统一收集，数据录入由一名临床医生进行，并由另外一名临床医生进行核对，遇到有缺失值，重新核对病历系统的住院资料。数据资料包括一般情况、流行病学、临床表现、合并的基础疾病、并发症、治疗以及预后的情况。所有患者根据新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）的临床分型分为4型，（1）轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。（2）普通型：具有发热、呼吸道症状等，影像学可见肺炎表现。（3）重型：成人符合下列任何一条：①出现气促，RR≥30次/min；②静息状态下，吸空气时指氧饱和度≤93；③动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤mmHg（1mmHg=0.kPa）；④临床症状进行性加重，肺部影像学显示24～48h内病灶明显进展50%者。（4）危重型：符合以下情况之一者：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。

3.统计学方法：统计采用SPSS26.0软件，连续变量符合正态分布的以均数±标准差表示，不符合正态分布的使用中位数［四分位范围（IQR）］描述，使用独立样本的t检验或Mann-WhitneyU检验进行比较。分类变量用频数或百分比表示，并使用χ2检验或Fisher精确检验进行比较。采用单因素logsitic回归分析病毒变异株、性别、年龄、体质量指数（bodymassindex，BMI）、慢性肝病基础、症状、实验室检查指标、危重症与肝脏损害的关系。并把单因素分析后差异有统计学意义的指标纳入多因素的logsitic回归，分析导致肝脏损害的高危因素。显著性标准为P0.05。

二、

结果

1.不同-nCoV病毒株感染患者入院时的临床特征：本研究共纳入了浙江省—年确诊为COVID-19的患者例，其中年确诊的阿尔法病毒株感染者例（阿尔法组），年确诊的德尔塔变异株感染者例（德尔塔组）。

发热和咳嗽是2组患者最常见的症状，阿尔法组患者发热（80.71%比40.94%，P0.）的比例显著高于德尔塔病组，且阿尔法组患者体温38℃的比例显著高于德尔塔组（39.90%比12.07%，P0.）。阿尔法组患者咯血（1.90%比0，P=0.）、肌肉酸痛（11.55%比7.35%，P=0.）、气促和恶心呕吐（3.30%比1.31%，P=0.）的发生比例显著高于德尔塔组，而阿尔法组患者咽痛（14.09%比22.57%，P0.）、鼻塞（5.96%比12.60%，P0.）症状发生比例要显著低于德尔塔组。2组的咳痰、乏力、头痛及腹泻症状发生比例差异无统计学意义。

阿尔法组患者发生重型和危重型的比例显著高于德尔塔组，分别为9.90%和1.57%（P0.），德尔塔组较阿尔法组轻症比例更高，分别为35.70%和6.60%（P0.），普通型的比例也是阿尔法组高于德尔塔组，分别为83.50%和62.73%（P0.）。见表1。

2.不同-nCoV病毒株感染患者的实验室检查结果：入院时，阿尔法组患者肝功能损害的发生率高于德尔塔组（20.05%比13.91%，P=0.），阿尔法组患者国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INR）（1.02比1.0，P0.）、ALT（21.09比17.0，P0.）、AST（25.0比20.5，P0.）、总胆红素（9.60比6.60，P0.）显著高于德尔塔组患者。见表2。

注：ALT：丙氨酸转氨酶，正常范围：男性9～50U/L，女性7～40U/L；AST：天冬氨酸转氨酶，正常范围：男性15～40U/L，女性13～35U/L；TBil：胆红素，正常范围0～26μmol/L；血钠：正常范围～mmol/L；血钾：正常范围3.5～5.3mmol/L；血尿素氮：正常范围3.1～8.0mmol/L；血肌酐：正常范围，男性57～97μmol/L，女性，41～73μmol/L；血清肌酸激酶：正常范围50～U/L；C反应蛋白：正常范围0～8mg/L；降钙素原：正常范围0～0.5ng/ml

3.不同-nCoV病毒株感染患者的并发症、治疗和预后：所有COVID-19患者都在医院隔离治疗，包括支持治疗和经验性的抗病毒治疗。如表3所示，阿尔法组更多患者接受洛匹那韦利托那韦治疗，德尔塔组更多患者接受了阿比多尔治疗。

氧合指数mmHg或者肺部病灶进展明显的患者则考虑使用糖皮质激素治疗，不建议轻症患者使用。糖皮质激素的剂量为0.75～1.50mg·kg-·1d-1，糖皮质激素治疗的平均持续时间为15d。接受皮质类固醇治疗的德尔塔组患者多于阿尔法组（17.06%比12.69%，P=0.）。德尔塔组病毒转阴时间显著长于阿尔法组（22d比11d，P0.），因为出院的指征是连续2次核酸阴性，所以德尔塔组患者的住院时间也显著长于阿尔法组（24d比18d，P0.）；阿尔法组有1例患者死亡，德尔塔组无死亡病例（P=0.）。

4.肝脏功能损害的影响因素分析：为了分析肝损害的影响因素，我们将例患者根据是否合并ALT或者AST升高分为肝损害组和肝功能正常组，肝损害组例，肝功能正常组例，肝损害发生比例为18.05%。通过单因素logsitic回归分析，我们发现肝损害风险增加与阿尔法病毒株感染［OR，1.（CI：1.～2.）；P=0.］，男性［OR，1.（CI：1.～2.）；P=0.］、体质量指数［OR，1.（CI：1.～1.）；P0.］、慢性肝病［OR，1.（CI：1.～1.）；P=0.］、发热［OR，1.（CI：1.～2.）；P=0.］、腹泻［OR，1.（CI：1.～3.）；P=0.］、气促［OR，2.（95%置信区间1.～5.）；P=0.］、重症/危重症［OR，2.（CI：1.～3.）；P=0.］、肌酸激酶升高［OR，2.（CI：1.～4.）；P=0.］、国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INR）升高［OR，1.（CI：1.～2.）；P=0.］和中性粒细胞/淋巴细胞比值升高［OR，1.（CI：1.～1.）；P=0.］相关，而有咽痛症状［OR，0.（CI：0.～0.）；P=0.］的患者发生肝脏损害的风险降低。在多因素logsitic回归分析中，只有气促［OR，2.（CI：1.～5.）；P=0.］、肌酸激酶高［OR，2.（CI：1.～4.）；P=0.］和INR升高［OR，1.（CI：1.～2.）；P=0.］仍然是肝脏损害高危因素，而有咽痛症状［OR，0.（CI：0.～0.）；P=0.］患者发生肝脏损害的风险降低。

三、

讨论

COVID-19相关肝损害定义为在有或没有慢性肝病的患者中，COVID-19患者发生的任何肝损伤，主要表现为ALT或者AST的升高［10］。肝损伤可能是-nCoV感染系统性损害的表现之一，-nCoV主要累及呼吸系统，严重病例会导致缺氧甚至急性呼吸窘迫综合征，败血症和多脏器功能衰竭［10-11］，我们研究发现肝损害的发生率和疾病的严重程度相关，Mohammed等［12］的研究也同样发现肝脏损害和疾病的严重程度相关。-nCoV的直接损伤（如肝细胞凋亡）被认为是一种潜在肝损伤机制［13］。血管紧张素转换酶2蛋白（COVID-19病毒受体）在胆管细胞上的表达支持病毒介导的肝损伤可能性。血管紧张素转换酶2受体在胆管细胞的表达是肝细胞的20倍以上。虽然细胞损伤可能发生在胆管水平，但更多是导致转氨酶升高，而不是γ-谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶升高［14］，所以COVID-19患者合并肝损伤原因可能是多因素的，除了病毒的直接损伤外，还有药物性损害的可能，一些抗病毒药物存在肝脏毒性的风险［15］。COVID-19患者肝脏活检标本的组织病理中存在度脂肪变性和轻度小叶及汇管区炎症，以中性粒细胞浸润为主，但这些患者肝损伤的机制仍不确定［16］。在COVID-19患者的尸检中，发现肝脏主要病理变化为轻度肝窦扩张、斑片状肝细胞坏死、肝窦淋巴细胞浸润，且在1例尸检病例中的肝脏组织中有-nCoV的核酸序列存在，为病毒的直接损伤提供了依据［17］。

随着-nCoV大流行的蔓延，陆续出现了-nCoV的变异体，包括阿尔法、贝塔、德尔塔、伽马和奥密克戎等变异株。德尔塔变异株更具传播性，并且病毒载量高、持续时间长、毒力更强，感染德尔塔变异株的COVID-19患者住院、入住重症监护病房（ICU）和死亡的风险高于其他-nCoV变异株［1，18］。年阿尔法病毒株感染导致的肝损害比例为14.8%～53%，也主要表现为ALT、AST的升高［19］。是否因为德尔塔变异株毒力的增强会导致肝脏损害的加重？为此我们比较了阿尔法毒株和德尔塔变异株临床特征、实验室检查结果、治疗、并发症以及预后及肝功能损害的差异。我们发现在浙江省发生的阿尔法和德尔塔局部流行的疫情患者，德尔塔组发热、咯血、肌肉酸痛、气促、恶心呕吐等症状显著低于阿尔法组，而咽痛和鼻塞症状高于阿尔法组，德尔塔危重症比例显著低于阿尔法组，德尔塔组肝功能损害的比例为13.91%，显著低于阿尔法组的20.05%。国外有数据显示德尔塔变异株在临床症状，危重症及肝脏损伤的比例德尔塔变异株感染者要高于阿尔法病毒株感染者［20］。这可能与疫苗接种的保护力有关，在年的浙江省-nCoV德尔塔变异株局部流行的时候，感染人群疫苗的接种比例达85.30%，疫苗接种后虽然会有感染突破，但是接种疫苗后可以减轻临床症状，减低危重症发生的比例［21］。

我们通过单因素分析发现-nCoV导致的肝脏损害风险增加与阿尔法病毒株感染，男性、体质量指数、慢性肝病、发热、腹泻、气促、重症/危重症、肌酸激酶升高、INR升高和中性粒细胞/淋巴细胞比值升高相关，而有咽痛症状的患者发生肝脏损害的风险降低，这和我们早期的研究结果是一致的［4］。Lei等［22］研究发现与COVID-19患者肝损伤与淋细胞计数减少、中性粒细胞计数增加和男性相关。Chen等［23］研究发现COVID-19患者的凝血功能障碍与肝损害密切相关。Zhang等［24］研究发现男性、合并基础疾病、D-二聚体水平高、中性粒细胞百分比升高与更高的肝损伤风险相关。Da等［25］研究发现COVID-19患者乳酸脱氢酶升高和更高的肝损伤风险相关。Chen等［26］研究发现COVID-19患者合并肝功能异常死亡率要高于肝功能正常的患者，入院时肝损伤是COVID-19患者的独立预后因素。我们通过多变量分析显示气促、肌酸激酶升高和INR升高是与更高的肝损伤风险有关，有咽痛症状的患者肝损害的风险更低，这可能和疾病的严重程度相关，因为合并气促、肌酸激酶升高和INR升高的患者病情往往较重。因为我们纳入的数据只有1例死亡，所以没有发现肝脏损害和患者预后相关。

COVID-19患者合并肝脏损害比较常见，但是大部分患者肝损害都比较轻微，主要以ALT和AST升高为主，本研究未发现有重症肝炎或者肝衰竭病例。-nCoV感染相关的肝损伤可能是由于直接的病毒损伤、免疫介导的损伤、缺氧、药物性肝损害或慢性肝病的加重。本研究显示虽然德尔塔变异株毒力比阿尔法病毒株强，但是浙江省感染德尔塔变异株的患者大部分接种过疫苗，临床症状更轻，且肝脏损害的发生率及程度也更低。疫苗接种后虽然仍有感染的风险，但是可以减轻症状，显著减低重症和危重症的发生率。

参考文献

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