治疗后PETCT在非小细胞肺癌复发早期检

作者

SonjaSudarski1,ThomasHenzler1,StefanO.Schoenberg1

1InstituteofClinicalRadiologyandNuclearMedicine,UniversityMedicalCenterMannheim,MedicalFacultyMannheim,HeidelbergUniversity,Mannheim,Germany

译者

陈利华

引言

肺癌的病死率几乎占到全世界肿瘤患者死亡的25%（1），其中85%是非小细胞肺癌（NSCLC）（2）。

外科手术仍然是早期非小细胞肺癌治疗的首选，然而即使肿瘤被完全切除，在术后5年内，仍有约40%的I期患者和60%的II期患者出现复发和死亡（3）。

及时和准确地检测非小细胞肺癌的复发对早期采取补救性治疗措施以及延长患者存活时间起着至关重要的作用。

相比于单独的标准CT，正电子发射断层扫描（PET）在非小细胞肺癌淋巴结转移的检出上具有较高的敏感性和特异性（4）；在骨转移灶检出上，PET已经广泛替代了骨显像；在远处转移方面（脑转移除外），PET优于其他临床获得的影像手段（5）。

PET/CT将CT提供的精确的解剖学信息和PET提供的代谢信息很好的整合到一起，因此，它是一种融合了PET和CT两者特点的成像技术，其诊断准确性较单独的PET或CT进一步提高，可用于非小细胞肺癌的诊断、分期和疗效评价（6-9）。现在，PET也作为一种新的成像技术开始应用于非小细胞肺癌的随访。年的一项研究显示：对接受过手术治疗、放化疗或者手术联合放化疗的可能复发的非小细胞肺癌患者，PET/CT和PET诊断非小细胞肺癌复发的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别是96%、82%、89%和93%以及96%、53%、75%和90%（10）。

本文聚焦整合的PET/CT作为一种技术发展水平在非小细胞肺癌手术、放化疗以及射频消融等治疗后复发的诊断价值进行综述，并对其成本效益进行探讨。

非小细胞肺癌的复发模式

非小细胞肺癌的复发大致可分为局部复发和/或远处转移（图1）。远处转移是其最常见的复发形式。远处转移约占全部复发的39-65.5%，这取决于疾病在开始诊断时的分期和所采用的治疗方法（11）。而文献报道的局部复发约30%。局部复发是指复发肿瘤位于治疗的同侧胸腔内，通常表现为切除的订书针线路和放疗或射频消融治疗相关区域的结节，也包括支气管残端、胸膜、胸壁和淋巴结（2）。

图1.57岁无症状患者，每年一次PET/CT检查以监测肿瘤复发。至年的PET/CT显示右肺门淋巴结转移变化不明显，提示病情稳定。一年后，PET/CT诊断右下肺局部复发以及远处淋巴结转移。

除了肿瘤复发外，文献报道每年有1-2%NSCLC病人在开始的根治性治疗再次发生原发性肺癌（12）。

技术方面

对PET/CT技术而言，其CT扫描有两种模式，其一是低剂量CT扫描，仅能得到近似精准的解剖定位，主要用于衰减校正，其二是诊断性CT扫描，采用常规辐射剂量、静脉注射和口服造影剂，同时达到衰减校正和CT诊断的目的（13）。

PET/CT有两大显著的优势，一方面它能发现单独使用CT或PET所不能发现的病灶，另一方面，它能将代谢信息精确地配准到解剖结构，有助于更好地鉴别良恶性肿瘤（7,14）。然而，呼吸运动在一定程度上降低了PET对小于1cm肿瘤的检测敏感性，虽然通过呼吸触发技术可以减少呼吸运动影响，但是这是以延长扫描时间和降低信噪比为代价的（7）。此外，在脑部，PET的敏感性也不如其他部位。其原因在于PET最常用的示踪剂是氟18标记的放射性葡萄糖分子——2-氟-2-脱氧-右旋葡萄糖（FDG），而大脑皮层对葡萄糖的相对高摄取增加了其对脑转移灶检出的难度（5）。

不同病理类型的非小细胞肺癌对FDG的摄取也不尽相同，腺癌的摄取通常要低于鳞癌（15）。由于原位腺癌、微浸润性腺癌和贴壁为主型腺癌通常没有FDG的摄取，因此复发的检出对这些肿瘤具有极大的挑战性。据文献报道，细支气管癌复发的假阴性PET检出率达40%（16）。

医源性因素亦可导致局部或弥漫性组织FDG摄取，包括：胸膜粘合术后滑石粉沉积、经皮细针穿刺活检、纵隔镜检查和FDG微栓塞（17）。

PET/CT在目前的随访指南和临床实践中的运用

目前NSCLC治疗后影像学随访推荐是基于NSCLC治疗后2年内的高复发率的认识。年国立综合癌症网络（NCCN）指南建议，所有分期的NSCLC患者，在第一个2年内每4到6个月进行一次常规病史和体格检查，以后每年进行一次（18）。对于疗效明显的接受根治性治疗的患者，建议在治疗后的2年内每4至6个月额外进行一次胸部增强扫描检查，以后每年行一次胸部平扫检查。由于很多复发都发生在胸外，指南认为没有必要把单独的胸部CT扫描作为常规随访（11）。目前，PET或者头颅磁共振检查目前不推荐用于常规随访中（18）。

Yumuk等对12个国家的38个中心的医生进行了一次调查和采访，主要内容是他们治疗后随访期间无症状的患者采用何种检查手段。与指南不同，最常被使用的检查手段是在治疗后3个月行胸部CT和腹部CT扫描（19）。PET/CT和头颅增强MRI检查则仅应用于有症状的患者。这些调查结果提示在根治性治疗后第3个月行CT扫描称为临床实践中的标准，但缺乏高质量证据。

PET/CT应用于外科术后的随诊

30-75%肺癌病人在外科术后复发（20）。复发与术后改变的区分仅仅依靠CT面临极大挑战，由于许多良性病理病变，包括肺不张、肺实变和放射诱导的纤维化难以与局部复发区分（2）。

另一方面，由于活动性炎症，尤其是急性术后期，PET/CT可能产生假阳性结果（21）。

PET/CT的假阳性结果可以用炎症区域的巨噬细胞浸润、随后较高的葡萄糖需求和FDG摄取而致糖酵解增加来解释。在年，英国的一项研究回顾性评估了NSCLC患者开胸术后疤痕中的FDG摄取（22）。在所有经随访无疾病的病人中，FDG摄取在术后1-3月%病人增强，3-12月为92%，手术后1年多仍有40%病人出现FDG摄取增强。其中67%病例表现为弥漫性FDG摄取增加。瘢痕内肿瘤复发有3例，他们在开胸术后3-8个月出现瘢痕处局灶性FDG摄取增强。作者认为开胸术后瘢痕内FDG摄取多表现为弥漫性，并且其发生率和摄取强度随时间递减，60%研究显示在手术后一年多无瘢痕FDG摄取。出现局灶性的强的瘢痕摄取增强，则建议立即活检以排除复发可能。

这些结果与头3个月内采用PET/CT进行早期手术后随访的价值有矛盾，然而从3个月后PET/CT在随访中的价值则由这些数据支持。

Choi等在年发表的一项大样本前瞻性研究，进一步评估PET/CT在根治性手术术后1年首次检查的价值（23）。该研究采用PET/CT和常规方法分别对例行完全切除术的NSCLC患者的术后复发情况进行了前瞻性随访，检查时间为术后2年内每3月随访一次，在随后的3年内每6月随访一次。常规方法包括临床、生化和影像学评估。在术后5年之内，胸部对比剂增强CT扫描每6月一次而PET/CT检查则每年一次。31%的患者术后出现复发，其中一半患者是通过常规方法检出。而其他复发病例中，51%患者第通过胸部CT和PET/CT检出，37%患者则仅用PET/CT检出。但是因有6例病灶因为复发再小或低代谢而导致PET/CT未能检出，因此，Choi等推荐把每年一次PET/CT和低剂量胸部CT检查作为筛查方案。

除了首次随访扫描最佳时间的问题外，是否对无论临床是否怀疑复发的根治术的NSCLC患者进行PET/CT检查，还是只对有症状的患者行PET/CT检查，仍然是大家争论的焦点（图2）。

图2.67岁无症状患者，行根治性放化疗后2年，随访PET/CT发现颈部转移性病灶。

在这种背景下，一项于年发表的日本研究回顾性评价了在不怀疑有复发的、术后无症状的NSCLC患者常规进行PET/CT检查的诊断准确性（24）。该项研究对总共例NSCLC患者进行了5年随访，随访方案包括体格检查、胸片、肿瘤标志物、胸部CT、PET/CT和头颅MRI。在头3年内每隔6个月交替进行胸部CT和PET/CT检查。在随后的2年内每年行一次PET/CT检查。该研究总共获得了次结果，结果显示PET/CT对复发病灶诊断的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性分别为94.4%、97.6%、89.5%、98.8%和97.0%。这些无症状的肿瘤病人的肿瘤复发率为18%。

另外一项应用PET/CT在NSCLC根治性术后1年、无症状患者进行的研究是由Cho领导完成（25）。该研究纳入86例在行PET/CT检查时无复发征象的患者。结果发现31.4%患者出现复发，2例发生胸外双原发癌，6例患者仅出现胸外复发而无胸内复发，这说明仅仅行胸部CT检查是不够的。

Jimenez-Bonilla等前瞻性地根据敏感性、特异性、对治疗和生存的影响评估了PET/CT在疑有复发、各种分期的NSCLC患者中的价值（26）。他们研究了55例患者59个怀疑病灶，结果显示PET/CT的诊断敏感性和特异性分别为%和83%。在27个CT结果不肯定的怀疑病灶中，PET/CT显示了%的敏感性和78%特异性。在所有59例可疑复发病灶中有42例PET/CT对病人的治疗有影响，PET/CT诊断为复发的患者20个月和5年生存率分别为44%和11%。

与此相比，年的一项大规模回顾性研究分析了-年间行根治性手术的例I期NSCLC患者在行根治性手术后复发的生存率（27）。结果发现患者或者仅出现局部复发，或者局部复发和远处转移共同发生。患者总的复发后1年和2年生存率分别48.0%和18.7%（27）。

与Jimenez-Bonilla在PET/CT研究中观察到的20个月生存率为44%相比，Hung等2年后研究的生存率仅为18.7%，特别是当进一步考虑到Jimenez-Bonilla小组研究的病例也包括更多进展期NSCLC患者，而不是仅仅Ⅰ期病人时，这些结果是非常令人鼓舞的。尽管存在研究样本量小的不足，但Jimenez-Bonilla研究的预后资料提示将PET/CT应用于有症状患者的随访可对生存有积极的影响。

PET/CT除了拥有高准确性以及影响治疗决策和生存率的优势之外，与标准的放射检查相比，PET/CT在检测NSCLC病人复发上还具有成本效益优势：2项新近的PET/CT研究前瞻性招募了行切除术的NSCLC病人，评估了全身PET/CT和标准放射检查在复发诊断的准确性。

Takenaka等前瞻性地比较了全身PET/CT和标准放射检查在手术后NSCLC患者术后复发评估中的价值（28）。该研究连续收集92例行完全切除术的病人。在开始和随访检查中进行的远处转移的评估，以及术后局部复发评估的标准放射检查包括对比剂增强头颅MRI、对比剂增强全身CT和骨核素扫描。复发的最终诊断为超过1年的随访和/或病理检查结果。以每个病人为基础，ROC曲线被用于比较两种方法在评估术后复发的诊断能力，同时也比较了它们的敏感性、特异性和准确性。研究结果显示PET/CT和标准放射学检查的敏感性、特异性和准确性的ROC曲线下面积均无统计学差异（P0.05）。因此，作者推断PET/CT在评估NSCLC患者术后复发的准确性与标准放射检查相当，可以用于其术后复发的评估，然而，PET/CT还有一个不能忽略的优势，即能够以一项检查替代三项检查。这个因素对于有较多病人随访的大的单位，提供工作流程效率具有重要作用。

年发表的一项前瞻性研究中，Onishi等调查了定性和定量PET/CT在NSCLC患者术后胸内和胸外复发中的价值，并与标准放射学检查进行了比较（29）。该研究对例行完全切除术患者进行了随访。同样，该方法也以病人为基础，采用ROC曲线方法来比较上述两种方法在评估术后复发的诊断价值。另外，FDG摄取的最佳阈值的确定是根据定性PET/CT检测的结果。与Takenaka结果类似，定性PET/CT与标准放射学检查准确性的ROC曲线下面积无统计学差异（P0.05）。当最佳阈值为2.5时，联合的定量和定性PET/CT的特异性和准确性明显高于定性PET/CT和标准放射学检查（P＜0.05）。定性和/或定量PET/CE在评估NSCLC患者术后胸内和胸外复发的准确性上相当于或高于标准放射学检查。

Kanzaki等对包括例NSCLC行肺癌根治术后的患者共个病灶的大规模队列人群进行了回顾性研究，认为由于PET/CT的高阴性预测值，如果NSCLC患者在肺癌根治术后6个月或以上的PECT/CT结果为阴性，那么完全没有必要再行常规检查去筛查胸外转移（头颅MRI除外）（30）。35例中有34例被PET/CT正确诊断为复发，而例无复发中病例中有例被正确诊断为无复发（敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为97%、96%、96%、81%和99%），显示了PET/CT在这组人群中高度的诊断价值。

非外科治疗后NSCLC的随访

原发性肺癌非外科治疗领域近年来发展迅速。单独的外照射放射治疗作为一种根治性治疗方法，因局部复发率高达70%而已弃之不用（31）。相反，使用微热热能技术的微创性影像引导下治疗如射频消融术、微波消融术或冷冻消融术，以及最常使用的立体定向适形放射治疗（SBRT）已经成为非外科治疗的首选（32）。然而，由于肿瘤未被切除以及介入治疗后的实质改变，对肿瘤复发的监测，尤其是肿瘤边缘情况非藏重要，也有很大挑战。

PET/CT在NSCLC放化疗后随访中的价值

SBRT已经成为不能手术的I期NSCLC的标准治疗手段。SBRT诱导实质损伤引起纤维化。要将肿瘤局部复发与放射引起的肺不透光影区分开十分困难。放射诱导的肺纤维化可能在放疗后1年以后出现（33）。此外，继发放射性肺炎被报道在SBRT后9个月内发生（32）。

Hoopes等一项小样本研究发现，在不能手术的I期NSCLC患者经过SBRT治疗后2年内，PET检查仍可观察到代谢活动增强。与分割放疗相比，这样的持续摄取很可能是由于SBRT治疗后的持续炎症和纤维化所致（7）。

Takeda等对例NSCLC患者在SBRT后进行了次双时相PET/CT扫描，以评价最大标准化摄取值（SUVmax）在局部复发灶检出中的价值（33）。在SBRT后1年或当临床怀疑复发时每3个月行一次CT随访和每年行一次PET/CT检查。在早期和晚期图像中，SUVmax的最佳阈值分别定为3.2和4.2，使用这个阈值，其敏感性和特异性分别为%和96-98%。因此，作者认为PET/CT的SUVmax值可以用来预测局限性NSCLC在SBRT后的局部复发。Zhang等也进行了一项相类似的研究，他们对例I期或孤立性复发/继发结节的NSCLC患者在SBRT治疗后进行PET/CT检查，以评估SUVmax是否有助于预测肿瘤局部复发（35）。作者发现PECT/CT的SUVmax值大于5，特别是在SBRT治疗后6个月后，与较高的局部复发密切相关，但在SBRT治疗后6个月内PET/CT的SUVmax与局部复发无关。当SUVmax阈值为5时，其准确预测肿瘤局部复发的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为%、91%、50%和%。作者认为定量PET/CT对鉴别SBRT诱导的肺实变和局部复发是有帮助的。

相反，vanLoo等假设根治性放（化）疗后3个月行早期PET/CT检查可能早期发现病情进展以便进一步采取根治性治疗（36）。因此，他们对例NSCLC患者进行了前瞻性研究。所有患者均在放疗开始后3个月进行一次PET/CT扫描。24例患者在治疗后3个月出现病情进展，其中16例出现症状。然而，在这些有症状的患者中没有1例可接受根治性治疗，这就限制了PET/CT在有症状的特异性患者对治疗决策的影响。在8例没有症状的病情进展的患者中，有3例患者可以接受根治性治疗。根据PET的EORTC标准和CT的RECIST标准，在该项研究中可能适合根治性治疗的疾病进展患者是采用PET/CT检出，而不是单独CT检查诊断（37,38）。但是，早期发现和治疗复发或进展病灶是否能改善这些患者的生存率，这还有待进一步研究证实。

PET/CT在NSCLC射频消融后的随访

对于未采取外科治疗的I期NSCLC患者，除了SBRT外，大部分主要采用RFA治疗。RFA后最常见的复发方式是局部复发（39）。与SBRT一样，RFA可以导致肺实质局部改变如治疗的肿瘤病灶周围毛玻璃影（40）。到目前为止，还没有RFA后随访的标准共识。但是，在RFA治疗后连续性影像学随访似乎对病人有利，因为有文献报道在治疗后的头2年内病变可复发（39）。

Eradat等提出一个随访方案：即RFA后CT随访1-2个月，随后在第3个月行PET/CT随访，然后每3个月PET/CT与对比增强CT交替检查直到2年（32）。同样，Beland小组提议RFA后第3周和第3个月行对比增强CT随访，随后在第6个月行PET/CT随访，此后每3个月交替进行CT和PET/CT检查（39）。

成本效益

尽管PET/CT作为一种有效的影像学分期手段在NSCLC治疗和到目前为止所进行的随访研究中显示其在检测肿瘤复发的准确性上效果满意，但这些研究纳入随访的患者大部分经过外科治疗，而且美国胸腔医学院（ACCP）循证指南第二版关于肺癌病人随访和监测指南仍不建议PET/CT作为监测标准。做出这个决定的原因是缺乏PET/CT能提高NSCLC患者生存率或者能改善其生活质量的证据（11）。

在唯一的一项、也是迄今为止的例NSCLC病人随访的成本效益研究中，vanLoon等前瞻性比较了治疗3个月后3种不同随访策略的长期成本效益。随访策略包括PET/CT扫描，胸部CT扫描或常规胸片随访（41）。成本效益用增量成本效益比（ICERs）表示，即每个质量校正生命年（QALY）需要的增量成本。结果发现与胸部平片随访相比，PET/CT和CT随访较为昂贵但同时也更有效。与胸部平片相比，CT随访的增量成本效益比（ICER）为.欧元/QALY，而PET/CT的ICER为69.欧元/QALY。对无症状患者的亚组分析显示，与胸片随访相比，PET/CT的ICER为42.欧元/QALY。假设上限比为80.欧元，PET/CT随访具有最高的成本效益（73%）。作者因此推断,根治性（化疗）放疗后3个月行PET/CT扫描可能是一种具有高成本效益的随访方法，比单独行CT随访更加有效。对无症状的患者仅行PET/CT扫描似乎同样有效甚至更加有效。

结论

当前指南不推荐使用PET/CT评价非小细胞肺癌的复发。关于PET/CT在外科手术后随访和放射治疗和射频消融术后的开始随访时间以及随访频率，不同作者的建议差异很大。大多数关于NSCLC随访的研究纳入的都是外科手术后的Ⅰ期NSCLC患者，PET/CT检查大部分在手术后一年开始，每年检查一次。

对于NSCLC患者在非手术根治性治疗后何时开始行PET/CT随访这个问题，目前研究结果并不一致。不同的研究团队的随访方案不同，其首次PET/CT检查时间也是从3个月到一年不等。关于RFA后的随访，到现在为止对这些病人随访的研究很少。在2项已报道的随访方案中，PET/CT检查分别在治疗后3个月和6个月首次进行。

定量PET检查在预测复发中的另外价值被建议可用于开胸术疤痕的评价以及SBRT治疗患者的监测。

虽然PET/CT在评估NSCLC的复发方面有很高的准确性，也有助于制定患者的治疗方案，但是，是否需要根据症状和临床指标的不同而选择不同随访方案，这个问题仍存在争议（10,36）。

目前，PET/CT更多地应用于有可疑复发的患者。然而，对治疗方案的影响主要报道于可以行补救治疗的无症状患者。尽管如此,仍然缺乏高质量的证据来证明强化监测方案和早期检测复发有助于提高生存率。同时，虽然有一项成本效益研究的结果令人鼓舞，但是PET/CT扫描设备的额外成本可能对支持或反对把PET/CT纳入监测指南有很大影响（41-43）。

将来，大规模随机对照临床实验应该更多地







































中医对白癜风
中医怎样治疗白癜风

转载请注明：http://www.soyingyong.net/yezqfy/902.html