清华医学院教授董晨新冠病毒引起的免疫应答
董晨整理
杨朔王国磊责编
计永胜首先非常感谢饶毅教授邀请我来参加“科学抗疫”的公益直播活动，与大家共同交流免疫力和疫苗的一些问题。在开始之前，我想向我的武汉老乡们用武汉话说一声：加油，你们是最伟大的人民！今天我将跟大家交流免疫与感染，尤其是与病毒感染的一些关系。我的分享分两部分。第一，免疫系统是怎么抵抗病毒感染的，这些很多是通过动物模型或其他感染性的疾病研究得到的结论。第二部分与大家关心的问题相关：此次新冠病毒引起的免疫反应是怎么回事？怎么治疗新冠病毒的感染？第二部分的很多地方都比较粗浅，因为这个研究其实刚刚开始，而免疫学的研究是不够的。我想第二部分主要是一个交流，希望通过第一部分的介绍，大家能够有所思考，然后在接下来的时间内，踊跃参与关于新冠肺炎的免疫学研究。免疫系统是怎么抵抗病毒感染的？第一部分，病毒免疫是怎么一回事？我们的机体有一个非常庞大的免疫系统，它里面有很多不同的组成成分。我曾经在一次讲座中，把免疫系统比喻成我们的国防军、解放军或人民武装队伍，这个队伍由不同部分、不同要素构成。为什么会有这么多？因为只有这样才能保证碰到不同的情况，我们的免疫系统都能够应答。大家可以想象，我们人类是进化了多少年才到今天这样一个高度发达的状态，我们人类几乎已经把世界上能吃的都吃掉，把世界上其他的动物都搞得无处可逃，很多野生的东西都变成了我们的桌上菜、盘中餐。我们肯定是有一些办法在进化中对抗我们的敌人，尤其是微生物。这些微生物能够侵入人体，人体也能够产生比较强烈的免疫应答来保护我们自身。我们体内有这样几类免疫细胞，一类是B细胞，它是产生抗体的；一类是T细胞，它主要发挥的是细胞免疫作用；还有一些带囊泡的细胞，多是吞噬性的细胞，它能够把大的病菌吞噬掉、消化掉，比如说巨噬细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞（会在组织里面分化成巨噬细胞）。免疫细胞们有比较复杂的调控，它们的产生也是受到各种环境因素的影响，比如我们被感染的时候，造血系统产生白细胞，免疫细胞的能力就会急剧增加。因为（这个过程）要消耗能量，所以我们生病的时候很希望睡觉，这个时候你能够把自己的能量储备贡献给免疫系统。那么，一旦有感染，我们的免疫系统会怎么发挥功能呢？实际上，我们抵抗外界的微生物或者传染病有很多不同的屏障。第一个是解剖学上的屏障。我们实际上是被很多上皮细胞裹住的。我们有皮肤，皮肤使得下面的人体组织不会跟空气有接触；我们有肠道，肠道使得我们吃的东西必须要消化了以后才被吸收。因此我们吃进去的东西，甚至是不干净的东西，不会跟我们正常的体内细胞有接触；我们吸进去的空气、烟、雾霾等都不会直接进入我们的组织和细胞，因为呼吸道的上皮细胞能够把它屏蔽掉。这些细胞组成的组织，实际上都叫做黏膜组织。这些上皮组织通常也会产生一些物质，比如说抗菌肽，能把接近它的一些细菌杀死，同时形成一层表面的膜，使得我们上皮组织，尤其肠道的上皮细胞，跟外面不会直接接触，而是有一道膜把它保护起来了。有的上皮组织，比如说皮肤，它的更新很快，所以我们就需要美容。在上皮细胞或者我们黏膜组织之下，实际上有很多免疫细胞守在那儿，一旦有危机情况出现，它们能提供第一道防线。第二个就是我们的免疫系统了。很多组织里面有巨噬细胞，还有一些其他的天然免疫细胞，它们在进化中、在人的发育过程中已经被设置。这些细胞会跑到特定区域里面去，一旦有危机情况，比如说屏障被破坏，它们能够马上进行修复，攻击外来的这些微生物，同时它们会发出信号，通过血液招募更多的免疫细胞进入组织，甚至能够通过一些特殊的免疫调控机制，使得淋巴结和脾脏里面的淋巴细胞，即我们所谓的淋巴细胞，就是B细胞和T细胞能够被激活和发挥作用。这些实际上是非常精妙的，在进化中已经产生了保护我们机体的功能，从表皮细胞的屏障到我们后面的淋巴细胞，其实都是全副武装，而且随时都准备着应对外敌的入侵。
免疫应答的第一个阶段：天然免疫
但实际上对新冠病毒引起的免疫，我们了解的还不是那么多。我们其实了解最清楚的是流感，因为流感是每年都会来，我们对它的认识是每年都更深一步，而且有比较好的动物模型。我们可以比较详细地研究流感，通过呼吸道感染引起免疫应答。一般来说，免疫细胞把免疫应答分为两个阶段，第一个是比较快速的，所谓急性的免疫应答，是在几天内完成的，这样的免疫应答我们叫做天然免疫。为什么叫天然免疫？生物在进化中很早就用这样的方式在抵抗病原。我们可能有一些同学和听众是学生物的，大家知道进化中果蝇是非常早的，实际上它已经有这样的天然免疫系统。对于病毒感染来说，首先最主要的一个指标就是Ⅰ型干扰素，会被天然免疫细胞激活以后释放出来，Ⅰ型干扰素能够抗病毒，抑制病毒的复制，同时也能够引起我们机体的一些免疫应答，产生一些身体的反应，比如发烧、肌肉酸痛等等。那么Ⅰ型干扰素为什么会释放？主要是我们的天然免疫系统或者我们机体的细胞能够识别病毒的一些特殊物质。我们知道病毒有DNA病毒，也有RNA病毒，各种各样。实际上机体内部免疫系统里面，通过进化能够识别各种各样的病菌，而且病菌的一些特有的分子都是在进化里面产生，在我们免疫系统保留下来，这叫天然免疫，它进化上非常早，而且反应非常快速。当然有一些淋巴细胞，比如说天然杀伤性的细胞NK细胞，它也能够在稍微早期一点发挥抗病毒作用，但它主要是被一些细胞因子激活，比如说：Ⅰ型干扰素产生以后能激活（NK细胞），然后能够非特异性的杀死被病毒感染的细胞。这个就是天然免疫，它来得快，去的也快。大家可以看到大概到3、4天以后，Ⅰ型干扰素的表达和NK细胞的增殖就都下降了。免疫应答的第二个阶段：获得性免疫
现在我们的免疫就进入下一个阶段，就是所谓的获得性免疫，此时淋巴细胞就开始变成免疫应答的主角了，包括B细胞和T细胞。B、T细胞是我们淋巴系统中最基本的两个组成部分。它们是在年代被发现的，去年发现这两种细胞的学者、科学家获得了美国的拉斯克奖，其中发现B细胞的是我读博士期间的导师麦克斯·库珀（MaxD.Cooper），发现T细胞的是澳大利亚已经退休的科学家雅各·米勒（JacquesMiller）。这样的淋巴细胞在免疫应答中非常重要，为什么呢？它有抗原特异性。实际上B细胞和T细胞是一个组合。每一个淋巴细胞能够识别的特定的病菌，它所呈现的分子是不一样的。比如说流感病毒进入我们体内以后，能够识别流感表面一些抗原的B细胞、T细胞就大量的增殖。它们增殖以后，不仅具有免疫功能，还可以杀伤、杀死病毒感染的细胞，或者产生抗体抑制病毒的侵入，或者把它消灭掉。这两种细胞还有一个特点，比如流感特异性的T细胞或者B细胞在免疫应答结束以后，也就是当流感病毒被消灭以后，它们还在我们体内继续存在。所以淋巴细胞或者获得性免疫引起的免疫应答具有特异性和免疫记忆。这个对于我们后面讲的疫苗至关重要。总的来说，当流感病毒进入体内，首先激发的是天然免疫（发现天然免疫的这些学者也是得了很多很大的奖，包括诺贝尔奖），到后面主要是淋巴细胞来参与。淋巴细胞对于病毒感染的免疫非常重要，也是我们疫苗制造的一个非常关键的基础。讲淋巴细胞之前想跟大家讲一部美国年拍的电影，中文翻译成《传染病》。这部电影就涉及到一个新发的病毒，就像我们这次遇到的病毒。最后怎么来应对呢？就是在CDC，美国疾病监控中心的一个女科学家做了一个疫苗，疫苗做好了以后，要做人体实验，她就给自己注射，注射了以后，她马上摘掉自己的口罩去病房看已经被感染的爸爸。她是以自己的肉体来做这样的一个临床实验。但从免疫学家看来，是有不对的地方，因为疫苗所引起的是淋巴细胞的活化功能，至少需要5天以后才会有效，不可能你打了疫苗，马上就可以摘掉口罩，可以完全有免疫力、抵抗力。这是这个电影里面一个小小的瑕疵。大家将来有机会见到导演或者演员的时候可以告诉他们这个环节是不对的。接下来，我就重点讲一下B细胞和T细胞。B细胞活化以后，它能分化成我们所说的浆细胞，能够大量的分泌抗体。抗体有几个功能。一是它跟病毒结合以后，使病毒不能通过细胞表面的受体进入细胞，也就是能够把病毒侵入人体细胞的能力阻断。第二，抗体能够跟病毒上面的一些分子结合，我们的巨噬细胞表面有受体能够跟抗体结合，这样就能够比较有针对性地把抗体富集的一些病毒吞噬和消灭掉。第三个就是补体，补体是一种物质，它也能够跟抗体结合，抗体结合到病菌以后，补体就会来，补体是一个酶，它能够把与抗体结合的物质消灭掉。这是三种不同的方式。总的来说，一旦抗体跟病毒结合，它能够阻断病毒对正常细胞的入侵。另外能够通过激活其他的免疫分子或者免疫细胞来消灭病毒。这是抗体保护，B细胞在其中起到很关键的作用。但B细胞要产生抗体，它也必须要有T细胞存在，尤其是一类叫做Tfh或者滤泡辅助性T细胞的T细胞。这个细胞是10年前我们实验室和其他的实验室一起鉴定的一类新型的T细胞，主要功能是促进B细胞大量增殖。在它的影响下，B细胞大概每4、5个小时就能完成一次细胞分裂，这大概是我们体内增殖最快的一个生理过程。B细胞不仅能够大量增殖，它同时能够分化成浆细胞，就是能大量分泌抗体的这一类B细胞；同时有一部分B细胞能够分化成我们所说的记忆型B细胞，在我们体内长期存在。等下一次流感来的时候，如果是同一种流感，我们就有免疫力了，就不会出现刚才说的这种发烧、肌肉酸痛的感觉，实际上我们体内已经有抗体，已经能够保护我们。除了这一类能够帮助B细胞产生抗体的T细胞外，还有另外一类T细胞，这个是我们机体内部的另外一种杀伤细胞，即杀伤性T细胞。之前我们讲的NK细胞杀死被病毒感染的细胞是没有特异性的，而杀伤性T细胞它表面是带有针对不同病毒的受体，比如说有一些T细胞可能专门杀死被流感病毒感染的细胞，而不会杀死肿瘤细胞，杀死肿瘤细胞的也不会杀死被流感病毒感染的细胞。这一类T细胞专门能够识别、并且杀死被病毒感染的细胞，所以我们机体内部能够控制病毒感染的所谓的获得性免疫，需要5、6天才能够开始产生。总的来说，（机体获得性免疫）发挥的免疫效果大致的有两类，一类是通过B细胞产生抗体，另外一类是通过T细胞杀死被病毒感染的细胞。实际上也是很有道理，为什么？因为病毒可以存在两种状态，一种状态是已经进入细胞了，我们用T细胞识别来把它消灭掉。另外一种状态是在细胞外面，我们杀伤性的T细胞不能杀死独立的病毒，这个时候就需要B细胞产生抗体，抗体把病毒包裹了以后，一来病毒不能感染宿主细胞，另外巨噬细胞能够更高效的吞噬病毒，把它消灭掉，补体也能够把它消灭掉。这个是细胞内、细胞外两种状态，实际上我们的免疫系统天网恢恢，都能够把它给消灭掉。疫苗：免疫学家最伟大的发明
刚才讲的是病毒进入我们体内，我们可能有个保护，但是免疫学家如果只是解释现象，我们就不够伟大了。免疫学家最伟大的就是在年天花疫苗的成功，使得我们地球上第一次有一种传染病（病原），就是天花病毒（smallpox），彻底在我们地球上消灭了。可能年轻的同学还不知道，我其实小时候就曾经见过被天花病毒感染的人，所以在那个时代对人类来说（天花）还是一个危害，但是现在彻底的就不存在了。那么，疫苗到底是什么？这一张图描述的是教科书上针对宫颈癌的一个疫苗。宫颈癌主要是由HPV病毒引起的，这是他们当时做临床实验的一个描述。如果说没有宫颈癌疫苗的话，机体就不会产生抗体。被感染过的病人是可以产生抗体的，因为他被感染了，所以他很正常的就会产生免疫应答，会有抗体。使机体产生抗体的另一种方式就是接种疫苗。科学家发明了疫苗，免疫给没有感染病毒的正常人，大家可以从接受免疫的人的血液中检测到针对HPV的抗体。疫苗接种以后，抗体7周后达到高峰，然后开始下降，到最后能够维持下来。所以这样的疫苗对于预防宫颈癌是有非常好的效果。我们可以总结一下，好的疫苗应该有什么样的特点？对于所有的药物来说，安全性、有效性肯定都是最主要的。电影有好片烂片，药也有好药烂药
前不久有人采访我说你怎么看中药对付新冠病毒？我觉得不管什么药都有好药，有坏药，你不能说看电影这个事是好的还是坏的，因为有好电影有烂片，所以药也有好药和坏药。不管中药、西药其实都有这样的，关键还是安全性和有效性。对疫苗也一样，它首先必须是安全的，不能够引起其他的副作用，没有感染的人都不应该出现副作用。但前一段时间有人提出来，有些疫苗是不是会引起自闭症？后来被科学家给排除了。所以总的来说，现在的方法做出来的疫苗还是相对来说比较安全，但是有没有效果呢？有效的疫苗有几个特征：安全、有保护性、持久的保护性、能够引发中和抗体、产生保护性的T细胞和低成本、副作用少等。作为免疫学家，我们今天可能就谈的比较深一点。第一个它有没有保护性？这个疫苗给了人以后，会不会使得人有足够的抵抗力对抗感染。像这张图上所显示的，给了疫苗或者是不给疫苗的人在感染以后（产生的保护力）就没有什么差别。甚至有的情况下是给了疫苗（的人情况更糟），比如登革热的疫苗就出现过这样的情况，就是说有些打了疫苗的人，他被感染的时候，实际上病得更严重了。也就是说，疫苗首先是不是有保护力，如果有保护力，这才是一个好的疫苗，否则的话根本用不着花钱去生产，给人类使用。第二个是这种保护是不是持久的？刚才讲到我们的疫苗是要激活我们的B细胞、T细胞，这种获得性免疫，它应该是有免疫记忆的。我们人类为什么能够消灭天花？是因为如果我们全人类都接种了这种疫苗，我们就每个人都有抵抗力，而且不管这个病毒什么时候出现，我们生下来打了疫苗以后就能获得终身免疫。这就是免疫，尤其是获得性免疫的美丽之处。所以它的保护必须是持久的，当然有的时候有些疫苗它的保护力经过一段时间，比如10年，有所下降，需要再重新打一针，重新把免疫系统免疫力提高。这是另外一种情况，但（疫苗）至少在若干年内有保护作用。对于病毒来说，我们基本上还是希望达到两个目的，第一个就是希望引起抗体的免疫保护，因为这个抗体是非常重要的。以前大家做HIV疫苗都转载请注明：http://www.soyingyong.net/xhzqfy/7426.html
