ICU医院获得性肺炎的治疗进展

翻译：彭伟华编辑：刁孟元

摘要

根据“拯救脓毒症运动”医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关肺炎(VAP)治疗指南等建议，在患者发生此类感染时，必须尽早且适当的进行经验性抗生素治疗。这篇文章的目的是通过回顾最近发表的关于需要有创呼吸支持的危重患者和需要有创机械通气的HAP患者的院内肺炎的治疗研究，来更新治疗方案。一个由麻醉和复苏以及重症监护医学专家组成的跨学科专家小组更新了流行病学和抗菌素耐药性，并根据患者的风险因素确定了临床治疗优先事项。已审查和更新了现有的快速诊断微生物学技术和最近添加到治疗库中的新抗生素的实施情况。在分析概述了类别后，提出了一些建议，并设计更新了危重患者经验性和靶向性治疗的算法。因为患者的严重性和可能获得的多重耐药菌感染(MDROs)是改善VAP预后的关键。

关键词：HAP、VAP、院内肺炎、头孢噻嗪-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、铜绿假单胞菌、KPC、PCR。

前言/方法学

根据“拯救脓毒症运动”医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关肺炎(VAP)治疗指南等建议，在患者发生此类感染时，必须适当并尽早给予经验性抗生素治疗。在住进重症监护病房(ICU)的患者中，遵守这些条件更加重要和复杂，这既是因为患者的严重性，也是因为可能获得多重耐药菌感染(MDROs)，这无疑与更高水平不适当的经验治疗有关，从而导致更高的死亡率。例如，在审查欧洲重症监护病房(ICU)获得性感染监测链接(ENVIN-HELICS)的数据时，即使采用联合治疗，铜绿假单胞菌感染也可能得不到充分的经验性治疗。

新抗生素的开发和使用应慎重。在目前的文献中，我们提出了不同的算法，允许实现潜在的对MDROs经验性和针对性的使用。我们必须首先利用它们更强的体外活性、更低的耐药性和临床试验中合适的疗效，其次是抗生素多样化和减少碳青霉烯类抗生素使用的策略。抗菌素优化计划，如美国的抗菌素管理计划(ASP)，医院感染患者的临床预后，最大限度地减少与使用抗菌剂相关的不良影响(包括耐药性的出现和传播)，并保证使用具有成本效益的治疗。此外，分析其在患者中的使用情况和取得的结果以及微生物耐药结果至关重要。避免不必要的治疗，减少治疗的范围和持续时间，以及减少不良反应和/或可能的相互作用，将是最终目标。

这篇文章总结了最近发表的关于危重患者院内肺炎治疗的文献，包括最终需要入ICU治疗的普通病房患者和与机械通气医院肺炎管理。来自麻醉和重症监护医学方面医院感染领域的对比经验挑选出来的。作者利用MEDLINE/PubMed和Cochrane图书馆数据库对年至年10月的文献进行了广泛的检索，目的是检索有关ICU医院内肺炎诊断和治疗的相关研究，特别是随机对照临床试验(RCT)、系统综述、荟萃分析和专家共识文章。在管理层方面，已经确定了优先事项，经小组同意，并根据其发展的风险因素和预后因素确定了优先事项。此外，对最重要的临床实体、临床微生物学的快速诊断方法以及最近增加的新的抗生素治疗方法进行了综述和更新。在分析概述了优先事项之后，纳入了可以应用的建议。还设计了一种算法，该算法考虑到分析的优先事项，以更新ICU中的经验性和靶向性治疗。

流行病学

医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关肺炎(VAP)的定义并不一致，可能会改变报告的发病率。在本文中，我们将HAP称为入院后48小时内、ICU医院病房内出现的，无论是否与机械通气(MV)有关。我们将使用术语HAP来谈论与机械通气或插管无关的HAP，而不是VAP，后者是在机械通气48小时后出现的。当患者在机械通气下48小时后出现下呼吸道感染症状，且胸部X线未见混浊时，诊断为呼吸机相关性气管支气管炎(VAT)。

呼吸道感染是ICU医院感染。在一项广泛的全球多中心研究中，在医院进行的一项流行率研究中，一半的患者在观察时出现了感染，65%的患者来自呼吸道，HAP和VAP医院感染的22%。在接受机械通气超过48小时的患者中，总共有10%到40%的患者会发展为VAP。不同国家、不同类型的ICU存在显著差异。这些差异可以归因于诊断困难、使用的定义、使用的诊断方法和单元分类的不同，因为VAP在某些人群中的患病率更高(成人呼吸窘迫综合征(ARDS)患者、脑损伤患者或静脉动脉体外膜氧合(VA-ECMO)患者)。

如果我们分析发病密度，欧洲和美国的ICU之间已经报告了显著的差异。美国国家医疗安全网(NHSN)()报告称，根据欧洲疾病预防和控制中心(ECDC)的数据，美国VAP的平均发病率为1-2.5例/天MV，大大低于欧洲的8.9例/天MV。在西班牙，根据ENVIN-HELICS年报告，发病率为5.87例/天MV。在美国和欧洲，VAP的发病率已经逐渐下降，可能与预防措施有关，尽管由于不太客观的监测标准，不能排除潜在的偏倚。

VAT是一种相关性越来越大的疾病。在一项前瞻性和多中心研究中，天机械通气中VAT和VAP的发生率相似，分别为10.2和8.8。有时很难区分VAT和VAP，事实上，一些作者主张这两个疾病是一个疾病的不同阶段，VAT患者可以向VAP演变。这些作者报告了一系列原因：VAT患者VAP的发病率高于非VAT患者，事后发现相同的死亡率或者微生物学两者共存，VAP中生物标志物(降钙素原)或严重程度评分高于VAT。

正如最近的一项研究报告的那样，未机械通气的ICU患者患肺炎的风险似乎较低，在ICU获得的肺炎病例中，有40%发生在以前没有机械通气的患者身上。另一项在德国个ICU患者中进行的研究报告称，VAP的发生率为5.44例/天MV，而HAP发生率为1.15例/天无创机械通气(NIMV)或1.58例/天。

HAP的全球发病率(包括ICU内和ICU外)在每个住院病例中从5例到20例以上不等，由于定义和使用的方法不同，确定起来更加复杂。欧洲疾病预防和控制中心(ECDC)分析了来自30个国家家医院的数据，报告HAP发病率为1.3%(95%CI，1.2%至1.3%)。然而，美国的一项研究报告说，HAP在住院患者中的发病率为1.6%，发病密度为3.63/住院日。此外，西班牙的一项多中心研究分析了例ICU外HAP病例，报告发病率为3.1(1.3-5.9)例/住院患者，医院和患者类型的不同而不同。

非机械通气组在有细菌培养的情况下，病原学与VAP相似，以铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和肠杆菌科细菌为主。这还取决于患者的严重程度、个人风险因素和当地流行病学。

表1汇总了-年发表的关于ICU获得性肺炎微生物学(包括HAP、VAP和VAT)的研究。

对预后的影响

根据一项病例对照研究，HAP患者的临床病程较差：较高的病死率(19%比3.9%)、更多的ICU住院率(56.3%比22.8%)和更长的住院时间(15.9天比4.4天)。总体而言，患有HAP的患者死亡优势比是非HAP患者的8.4倍。传统上认为VAP相关死亡率高于HAP。当对ICU中HAP与VAP进行比较时，粗死亡率相似，这表明与插管前相比，它更多地与患者相关因素有关。因此，当分析ICU患者最近的10个临床试验的数据时，需要机械通气的HAP的死亡率较高，VAP的死亡率略低，未机械通气的HAP死亡率较低。该人群需要插管可能是肺炎临床进展不佳的标志。VAP和通气HAP的调整死亡率相似。最近一项包括10多名患者的多中心研究调查了ICU中VAP和HAP的影响，发现两者在30d内的死亡风险均较高[VAP为1.38(1.24-1.52)，HAP为1.82(1.35-2.45)]。总体而言，HAP的死亡率为13%，伴随住院天数增加4到16天，每例费用增加了40,美元。VAP除了增加机械通气的时间外，还与在ICU和医院住院时间增加有关。VAP患者的粗死亡率在24%至72%之间，其中由铜绿假单胞菌引起的VAP死亡率较高。最近的数据估计归因性死亡率为13%，在中等严重程度的患者和外科患者中更高。至于VAT在不同的研究中，与更长的ICU停留时间和更多的机械通气天数有关。然而，到目前为止，还没有随机对照试验显示对VAT治疗有好处。此外，没有观察到出现这种并发症的患者有更高的死亡率。

HAP危险因素

传统上，医院内肺炎的危险因素有三种：与患者相关的、与感染预防相关的和与操作相关的。与患者相关的因素有急性或慢性重症、昏迷、营养不良、住院时间延长、低血压、代谢性酸中毒、吸烟和合并症(特别是中枢神经系统疾病，但也包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、糖尿病、酒精中毒、慢性肾功能衰竭和呼吸功能不全)。在与预防感染有关的风险因素中，值得注意的是手部卫生不足或呼吸支持装置护理不当。最后，在与手术有关的因素中，使用镇静剂、皮质类固醇和其他免疫抑制剂、延长手术时间(特别是胸或腹部水平)和延长/不适当的抗生素治疗是最被认可的因素。最近的研究发现，在入院期间接受抑制胃酸药物治疗的医院内肺炎的风险增加(OR：1.3[1.1-1.4])。

由于没有人工气道，我们可以将接受NIMV的患者的肺炎视为非机械通气患者的肺炎的一种亚型。一项前瞻性研究分析了名接受NIMV的患者。医院内肺炎和NIMV并发症的患者和那些没有出现NIMV并发症的患者中，在年龄、性别、严重程度或气体交换参数方面没有发现统计学上的显著差异。

医院获得性肺炎的病理生理方法已在图1中提出。

影响预后的因素

ICU获得性肺炎会对VAP患者的发病率、住院时间和机械通气持续时间造成负面影响，从而增加医疗费用。医院内肺炎的发展与死亡率增加之间的直接关系。

肺炎的预后较差的因素有多种，包括合并症、病人的发病症状、发病时的感染严重程度，以及病人对感染的反应。然而，无论是否使用了合适的经验性抗生素，当进行同样的分析时，对这些因素的研究通常会黯然失色。

选择不恰当的抗生素治疗，这与MDROs的存在直接相关，可能是最相关的，更重要的是，可能是可以改变的预后因素。事实上，在治疗不当的情况下对于严重感染患者，死亡可能性大大增加。

因此，为了正确评估剩余的预后因素，有必要将分析重点放在那些接受适当的经验性治疗的患者身上。第二步，我们必须在两种可能的临床情景之间做出选择；考虑哪些因素、患者和疾病相关的因素与较差的最终预后相关，或者进行更动态的分析，并试图阐明哪种临床过程与治疗反应较差，从而导致与较差的最终预后相关。根据第一种选择，年龄较大、存在恶性血液病或临床表现为感染性休克或严重急性呼吸衰竭将与较高的死亡率相关，但这种联系在临床上应用不多。同样，它在分析方面也会发生，比如最初的淋巴减少。

人们更感兴趣的是对早期治疗策略的反应的评估。在此背景下，埃斯佩拉蒂等人几年前，对例医院获得性肺炎患者证实了从治疗开始起72-96小时的一系列临床变量与预后之间的关系。临床病程(ICU和住院时间、机械通气时间和死亡率)较差的患者，更常见的是氧合没有改善、HAP需要机械通气、持续发热或体温过低并伴有化脓性呼吸道分泌物、超过50%的肺区影像学恶化、抗生素治疗开始后出现感染性休克或多器官功能衰竭(就ICU和住院时间、机械通气时间和死亡率而言)。在所有上述因素中，没有改善的氧合与更高的死亡率显著相关(OR2.18[1.24-3.84，p=0.])。对于CPIS或C-反应蛋白或降钙素原等生物标志物在72-96h的起始值，大多数研究都同意将其作为预测预后和感染随访观察指标。

MDROs与定植的联系

多重耐药铜绿假单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌(ESBL-E)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、鲍曼不动杆菌和产碳青霉烯酶肠杆菌科(CPE)是HAP最常见的多重耐药菌。当地流行病学知识至关重要，因为每种MDRO的当地流行率都有很大差异。

ENVIN-HELICS的报告确实量化了最重要的微生物对不同抗生素的抗药性，这使得对西班牙ICU医院内肺炎的预期耐药率有了全面的了解。

ENVIN-HELICS数据还显示克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的耐药性增加。在过去的几年里，剩下的细菌对抗生素的抗药性等级一直保持稳定。表1显示了引起VAP最重要的微生物以及对用于这些感染的一些主要抗生素的抗药性百分比。

当通过MDRO评估ICU医院内肺炎的风险时，我们必须首先评估这些病原体的危险因素。医院获得性肺炎指南包括MDRO的风险因素：感染性休克、高水平MDRO的医院生态、以前使用抗生素、最近住院(5天)以及以前被MDRO定植。

所有MDRO的危险因素一般都是相同的；为了区分不同的MDRO，我们主要根据患者的当地流行病学和先前的定植情况来区分不同的MDRO。作为由定植微生物感染肺炎的危险因素，定植的重要性因MDRO的类型和定殖的地点而异。表2描述了与引起NP的主要MDRO的耐药性相关的主要变量。

当前和未来的解决方案

如果危重病人出现脓毒症，迫切需要开始一种合适的、适当的和早期的经验性抗生素治疗，并且存在对多种抗生素产生抗药性的风险，这会阻碍遵守上述前提。

快速诊断技术的未来应用前景大好，这无疑将改变我们诊断和治疗NP的方法，优化经验性抗生素治疗。出现了多重聚合酶链反应(MPCR)、呼气分析和显色试验等新的检测方法。

MPCR报告使用BAL样本的敏感度为89.2%，特异度为97.1%，使用气管内分泌物(ETA)的敏感度为71.8%，特异度为96.6%(范围为95.4-97.5%)。

在MAGIC-BULLET实验中，FilmArray等人提供的呼吸道样本的敏感性为78.6%，特异性为98.1%，阳性预测值为78.6%，阴性预测值为96.6%。此外，FilmArray等人仅在1小时内直接从呼吸样本中提供结果，样本处理时间最短。

最近公布了一项新的评分(CarbaSCORE)；其目的是识别那些需要接受碳青霉烯类药物治疗的危重患者，目的是更有选择性地使用这些抗生素。这种考虑是适当的，然而，需要确定一些变量，如菌血症或MDRO定植的存在涉及延迟，这在脓毒症患者中是不能假设的。

在回顾了过去10年中实际可用于NP的主要随机对照临床试验(表3)以及之前对流行病学(表1)、抗菌素耐药性(表2)、快速微生物检测和HAP的危险因素所作的考虑之后，设计了一种算法，其中包括更新了危重患者的经验性和靶向治疗的优先顺序(图2)。

根据一些关键的研究(表3)、观察性研究和体外数据显示的潜在优势，一些新抗生素已被推荐优于旧抗生素。然而，其他抗生素家族的使用也是有必要的。

不同的专家建议根据感染部位、临床严重程度、是否存在获得MDRO的危险因素、是否存在合并症以及算法中建议的每个单位/医院现有的MDRO来推荐使用这些新抗生素。

两种抗生素如头孢洛嗪/他唑巴坦(CFT-TAZ)和头孢他啶/阿维巴坦(CAZ/AVI)的出现为疑似MDRO感染的患者提供了更多的治疗选择。这两种抗生素都有一些优点：除了在等待批准的临床试验中证明了有效性外，它们的体外活性更好，耐药性更低，也可以在旨在保留碳青霉烯类抗生素的抗生素政策范围内使用。

由于其特殊性，所有的作者在选择CFT/TAZ治疗铜绿假单胞菌感染和CAZ/AVI治疗产碳青霉烯酶肠杆菌等KPC感染的选择上是一致的，这一观点在这一点上都是一致的，即选择CFT/TAZ治疗铜绿假单胞菌感染，选择CAZ/AVI治疗产碳青霉烯酶肠杆菌科等KPC感染。然而，他们承认，这两种抗生素从未进行过正面比较。

CFT/TAZ对铜绿假单胞菌表现出较强的体外抗菌活性，且在全球范围内耐药性较低，对铜绿假单胞菌、粘菌素和喹诺酮类药物的诱变预防浓度(MPC)也最低(2mg/L)，与其他抗铜绿假单胞菌药物相比，CFT/TAZ对铜绿假单胞菌的抗突变浓度最低(MPC为2mg/L)。临床试验Aspect-NP显示，对于需要用CFT/TAZ进行侵入性MV治疗的HAP患者(28天的死亡率为24.2%比37%)以及那些最初抗生素治疗失败的患者(28天的死亡率为22.6%比45%)，结果是有利的。在菌血症患者中，接受CFT/TAZ治疗的患者有较高的临床治愈率(10.5%比36%)的趋势，但没有统计学意义。在这项临床试验中，在接受CFT/TAZ治疗的患者中，也观察到铜绿假单胞菌引起的肺炎的微生物治愈率更高。

另一方面，CAZ/AVI与需要复苏治疗产KPC肠杆菌科感染的菌血症患者的存活率有关。如果感染是由CAZ/AVI敏感的OXA-48菌株引起的，CAZ/AVI可能是治疗它的一种选择。从体外研究中获得的数据表明，CAZ/AVI联合氨曲南可能是治疗由产金属β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌引起的感染的一种选择。

MERINO试验随机选择对头孢曲松耐药的肠杆菌引起的菌血症住院患者，接受美罗培南或哌拉西林/他唑巴坦的抗生素治疗。对于接受哌拉西林/他唑巴坦治疗的那组患者来说，临床预后是不利的，这减少了这些感染的治疗选择。在已发表的临床试验中，CFT/TAZ和CAZ/AVI抗生素对ESBL-E都显示出适当的活性和临床疗效，因此它们作为一种新的替代品出现，并可能包括在非碳青霉烯类药物治疗方案中。

头孢地尔最近获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗复杂的尿路感染，包括肾盂肾炎，医院内肺炎和由碳青霉烯耐药革兰氏阴性病原体(包括不动杆菌属)引起的感染的第三阶段试验。

除非雾化吸入，否则多粘菌素确实是一种治疗HAP的无效药物。MagicBullet试验未能证明，在经验性治疗晚期VAP方面，多粘菌素与美罗培南(两者都与左氧氟沙星联合使用)并不逊色，但显示了多粘菌素更大的肾毒性。然而有时，特别是在多重耐药鲍曼不动杆菌引起的VAP中，没有其他的选择。其他抗菌药，如头孢托罗或替加环素，由于在所回顾的一些试验中未能证明其非劣性而未被考虑(表3)。

使用雾化疗法治疗VAP仍然存在争议。最近两个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的辅助雾化抗生素治疗疑似耐多药革兰氏阴性肺炎的VAP患者的试验均为阴性，以达到其主要终点。因此，不能支持将它们用作辅助治疗。当系统治疗失败时，可以考虑对MDRO进行抢救治疗。

抗生素的管理和抗生素治疗的持续时间也值得我们

转载请注明：http://www.soyingyong.net/fyzqzz/6542.html