心脏骤停后早发性呼吸机相关性肺炎的预防

前言

医院出现心脏骤停，有些人虽然被抢救过来但仍昏迷，需要接受低温治疗（32-36℃）。这类患者很容易出现呼吸机相关肺炎。原外心脏骤停患者的治疗虽然有所改进，但出院时的总生存率仍不超过20%，神经系统结局也不良。虽然仍存在争议，但32-36℃的目标体温管理仍被推荐用于最初可点击复律的院外心脏骤停患者，因为目标体温管理对发病率和死亡率产生有利影响。然而，目标体温管理与继发性感染增加相关。而且是发生早发性呼吸机相关性肺炎的独立危险因素。

关键早期研究提示头孢呋辛用药1日对昏迷患者有益，但该研究是在20多年前开展的。数项回顾性研究表明，对心脏骤停后接受目标体温管理的患者进行早期抗生素用药时，感染性并发症的发生率降低，相关发病率也降低。

ANTHARTIC（在低温治疗期间用于预防感染性并发症的抗生素治疗）以及是一项在法国16间ICU（医院）开展的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在在院外发生最初可电击复律的心脏骤停后，正在ICU接受机械通气治疗、并且接受32-36℃目标体温管理的成人患者中，证明抗生素短期预防性用药的益处。

优势

往关于院外心脏骤停患者目标体温管理治疗的研究很少，只有一项单中心、小规模、非盲法、前瞻性、随机对照试验和一项前瞻性、非随机队列研究。而本研究为一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。

局限性

1、即使发生呼吸机相关性肺炎的危险因素与初始心律无关，也不能将试验治疗的益处扩展到院内心脏停搏患者或者不可电极复律的院外心脏停搏患者；2、有明显误吸的患者未被纳入该实验；

3、微生物区希分析仅用于检测多药耐药细菌，并且第7天后未进行重复分析；

4、该试验的结果是否适用于采用其他目标体温的院外心脏停搏患者仍有待确定。

创新性

该研究将研究对象设定为在院外发生最初可电击复律的心脏停搏后，正在重症监护治疗病房（ICU）接受机械性通气治疗，并且接受32-34℃目标体温管理的成人患者，在心血管学科以及呼吸学科交叉处进行研究；解决了相关研究盲点，具有一定创新性。

研究意义

该研究结果显示，对于在院外发生最初可电击复律的心脏停搏后，接受32-34℃目标体温管理策略的患者，2天的阿莫西林克拉维酸钾盐抗生素与安慰剂相比降低了早发性呼吸机相关性肺炎的发生率。可为临床医生对该类患者制定治疗决策提供相关指导。

后续研究空间

该研究结果是否适用于采用其他目标体温的院外心脏停搏患者以及院内心脏停搏患者或者不可电击复律的院外心脏停搏患者仍有待进一步评估。

ICU：重症监护治疗病房

Cardiacarrest：心脏骤停

Ventilaor-associatedpneumonia：呼吸机相关性肺炎

SOFA：序贯器官衰竭评分，包含呼吸、血液、心血管、神经、肝脏及肾脏6个系统或脏器的功能评估标准，亦可采用入ICU后第1个24小时相关指标最差值进行计算。

ClinicalPulmonaryInfection：临床肺部感染评分，是一项综合了临床、影像学和微生物学标准等来评估感染严重程度，预测患者使用抗生素时应该是调整或者停止的评分系统，目的是减少不必要不必要的抗生素暴露。这些指标共7项，包括：体温、白细胞计数、气管分泌物、氧合情况、X线胸片、肺部浸润影的进展情况和气管吸取物培养。最高评分为12分，当≤6分时可以停用抗生素。

方法设计

纳入标准

发生可电击复律的院外心脏停搏后入住ICU，并接受32-34℃目标体温管理的成人患者（＞18岁）。

排除标准

不可电击复律的院外心脏停搏、院内心脏停搏、患肺炎或发生大量误吸（在气管插管的直接喉镜检查中发现，并得到入院时胸片上肺部浸润的证实）、处于妊娠期、既往的的肺病妨碍医师准确解读胸片、使用体外生命支持、正在接受或入院前1周内接受过抗生素治疗、已知有多药耐药细菌长期定植、已知对β内酰胺类抗生素过敏、有阿莫西林或克拉维酸盐的禁忌症、预测将作出限制早期治疗（7日内）的决策、濒死状态、以及在之前30日内参与过其他试验。

分组方式

根据研究中心对随机化进行分层，随机化顺序由统计学家采用固定区组大小（区组大小为4）并利用计算机生成，通过计算机产生安全的网络应答系统，并应用该系统以1:1的比例将患者随机分为抗生素组和对照组。

干预手段

抗生素组患者接受2天的抗生素治疗（每次注射剂量分别为1g和mg的阿莫西林克拉维酸盐，每天注射3次），而对照组患者接受相同频率的盐水治疗（每天注射3次，治疗2天）。

主要终点

发生早发性呼吸机相关性肺炎（住院后7日）。

次要终点

晚发性呼吸机相关性肺炎（住院第7日后至离开ICU或死亡）、其他院内感染（血流和尿路感染）、第28日时的死亡率、根据用于检测粪便样本细菌的固体选择性培养基的培养结果、第7日时肠内采集到的多药耐药细菌（包括分别在Drigalski-MacConkeyBLSE、chromIDCARBASMART、chromIDMRSA和chromIDVRE琼脂平板上培养出的第三代头孢类抗生素耐药肠细菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，以及万古霉素耐药肠球菌）、ICU住院期间使用抗生素（试验干预之外）的天数百分比、ICU停留时间内、截至第28天时不使用呼吸机的天数，以及成本后果分析。

统计方法

使用Fine-Gray方法估算并比较主要终点的累积发生率曲线。根据双侧95%CI估算第28天死亡率的组间差异。对于ICU住院期间使用抗生素的天数百分比和截至第28天时不使用呼吸机的天数，根据Hodges-Lehmann估计值估算中位数差异的双侧95%CI。

图1.筛选和随机化。

共有例患者在试验中心急诊科接受了筛选，在排除了不符合纳入标准的患者后，例被纳入试验并按照1:1随机分组接受抗生素或安慰剂治疗。由于未接受注射或撤销知情同意，4例患者（全部被分配接受安慰剂治疗）在随机分组后被排除。最终有例患者被纳入分析（抗生素组99例和对照组95例）。

表1.患者的基线特征。

评估了抗生素组（N=99）和对照组（N=95)患者的人口学特点、疾病、院外心脏骤停情况以及基础体温、相关评分情况。结果显示，启动目标体温管理的中位时间是院外心脏骤停后5.4小时（四分位距，4.3-6.1）。两组均有87%的患者使用了外部冷却降温。

图2.呼吸机相关性肺炎的累积发生率。

在被分配接受每日3次，为期2日阿莫西林克拉维酸盐（分别为1g和mg）治疗的患者（抗生素组）和被分配接受安慰剂治疗的患者（对照组）之间，利用Fine-Gray方法比较了早发性相关性肺炎（住院后7日内）（图A)和任何呼吸机相关性肺炎（图B）的累积发生率曲线。结果显示，阿莫西林克拉维酸盐组患者的早发性呼吸机相关性肺炎发生率低于安慰剂组（第7天时的累积发生率，19%vs.34%；风险比，0.；95%CI，0.31-0.92；p=0.03）。抗生素组患者的呼吸机相关性肺炎风险低于安慰剂组（风险比，0.55；95%CI，0.33-0.91）。

表2.感染性并发症。

评估了两组患者发生感染性并发症的情况，结果显示，肺部以外的继发性感染并发症在两组之间均衡分布。

表3.经确认的早发性呼吸机相关性肺炎的微生物学记录。

评估了两组患者早发性和晚发性呼吸机相关性肺炎的微生物学记录情况。结果显示，大多数呼吸机相关性肺炎病例为多种微生物感染（60%），每个样本有两种菌感染，且大部分为革兰阴性杆菌。

总结

ANTHARTIC研究从16家重症监护病房纳入例院外心脏骤停复苏后仍昏迷、接受低温治疗（目标温度管理）的成人患者。所有患者在自主循环恢复6小时内，随机静滴阿莫西林/克拉维酸注射液（每日三次）或者生理盐水（安慰剂组）治疗2天。结果显示，60例患者出现呼吸机相关性肺炎，其中51例为早期（入院7天内出现）呼吸机相关性肺炎。应用抗生素的患者出现早期呼吸机相关性肺炎的风险比安慰剂组降低了47%（19%vs34%）。但两组患者中晚期呼吸机相关性肺炎的发生率（4%VS5%）、无需呼吸机辅助的天数（21天vs19天）、重症监护病房住院时间（顺利出院者：5天vs8天；死亡者：两组均为7天）、28天死亡率（41%vs37%）无显著差异。

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