透过现场看本质,适应性免疫失调如何影响着

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大部分人体的疾病都和免疫系统失调有关，新冠肺炎也不例外。

8月5日，中山大学肿瘤防治中心周鹏辉团队、医院黄曦团队、中山大学眼科中心魏来团队、医院林炳亮团队、中山大学肿瘤防治中心左志向团队、医院谢宝松团队、第二军医大学魏博团队在CellResearch上发表了《适应性免疫失调在新冠肺炎重症发生中的重要作用》的有关研究（CellResearch.8月5日在线版）。研究认为，早期对适应性免疫反应进行调整和干预，是预防新冠肺炎转为重症的重要手段。

《医师报》第一时间邀请到了核心作者之一的中山大学肿瘤防治中心周鹏辉教授对该研究进行解读。

周鹏辉教授

适应性免疫失调或是重症发生重要原因

“通常由病毒感染所致的疾病，其背后深层次的原因都是因为机体免疫反应发生了紊乱，即免疫系统失调所致。”因为深耕免疫学专业多年，新冠疫情期间，周鹏辉教授对新冠病毒感染背后的免疫学机制非常重视，弄清楚这背后的机制或许对临床治疗可以带来一定的帮助，带着这样的心愿，他联合多学科团队开始了这项研究。

通过各种研究和报道，我们都知道，细胞因子风暴和淋巴细胞下降是新冠感染的两大特征，也是患者预后不良的相关因素，提示固有免疫反应和适应性免疫反应对病毒的清除和疾病的发生都具有重要作用。此前，已经有大量关于细胞因子风暴的研究，也开展了通过降低某些细胞因子进行治疗的临床试验。但是对适应性免疫反应在新冠肺炎中作用与机制的研究相对较少。

为何部分感染新冠病毒SARS-CoV-2的患者没有及时清除病毒，并转化为重症最终死亡？团队研究发现，随着年龄的增长，淋巴细胞下降发生率也在增加，在老龄患者中尤为明显。鉴于老龄患者中发生重症的比例很高，结合老龄患者中高发的淋巴细胞下降，团队推测适应性免疫失调可能是导致老龄患者重症发生的重要诱因。

研究团队通过对不同病程的新冠肺炎外周血样本进行单细胞测序发现，新冠肺炎重症患者的淋巴细胞中同时发生了T效应细胞比例严重下降和B效应细胞比例的显著上升。周鹏辉教授表示，“这是个令人非常惊讶的发现。尤其是B效应细胞的结果与大家预期的完全相反。”结合目前已经报道的研究结果，即抗体的一过性升高即预示着新冠感染患者的不良预后，也是SARS中死亡患者的重要特征，团队认为这种细胞免疫反应严重下降而抗体反应异常增强的适应性免疫失调可能是重症发生的重要原因。

“在重症患者中观察到T效应细胞比例严重下降和B效应细胞一过性上升这两种现象的研究并不少，但很少有人将二者结合在一起来看。”作为一个研究免疫学的专家，职业的敏感性让周鹏辉产生了需要把这些过程放到一起来观察分析，才会推导出可能导致何种结果的想法。

T效应细胞主要通过直接杀伤被病毒感染的细胞限制病毒在体内的扩增和生产。这些细胞的缺失，将会导致感染部位病毒载量的迅速上升。而此时所发生的B效应细胞显著升高，将产生大量能够结合病毒的抗体，并通过抗体的Fc段与天然免疫细胞的Fc受体结合，介导病毒直接进入天然免疫细胞，这个过程就是通常讲的抗体依赖性增强（ADE）。

ADE会造成两个严重的后果：1.会进一步促进炎症因子的产生，因为巨噬细胞等天然免疫细胞对病毒非常敏感，在病毒进入细胞后，会剧烈刺激其产生大量的细胞因子；2.病毒进入天然免疫细胞后，会降低其吞噬病毒的能力，从而导致天然免疫系统的崩溃。

换言之，实际上病毒并不能自我复制，它需要利用宿主细胞中的蛋白进行合成，组装出更多的病毒出来。而T细胞的作用就是将这些被感染的细胞杀掉，阻止病毒的产生。“没有了T细胞或T细胞数量严重下降，就难以阻止病毒的产生。”周鹏辉教授解释道，这时候如果突然出现大量能够结合病毒的抗体，很可能会把病毒直接介导入天然免疫细胞中，导致固有免疫反应失调，使得天然免疫细胞吞噬病毒的功能急速下降，并释放出更多的细胞因子，进一步加剧病情的发展。”因此，该研究提示COVID-19重症患者的固有免疫和适应性免疫均发生了失调。考虑到适应性免疫反应在病毒清除中的关键作用，细胞因子风暴可能不是COVID-19的主要原因。

胸腺肽α1或能保护T细胞免疫反应阻止重症发生

为什么T效应细胞会在重症中快速下降，这也是其中一个重要的问题。团队将CD8T细胞进一步分群，研究发现有一群干细胞样的记忆细胞（Tm-2）在整个过程不但没有下降，反而在重症中比例显著升高。随后将这群细胞和CD8效应细胞进行基因差异表达分析，发现这群细胞具有独特的基因表达谱系，并高表达胸腺肽α1的前体基因PTMA。

由于胸腺肽α1参与T淋巴细胞的发育分化，并在脓毒症等感染重症中表现出了较好的疗效，团队推测胸腺肽α1可能保护了这群记忆细胞。随后的体外功能验证发现胸腺肽α1处理可以降低T细胞的激活强度，但不影响T细胞的总体激活，并显著提高了T效应细胞的数量。医院的初步临床观察数据证实了胸腺肽α1对T淋巴细胞的保护作用，重症患者在使用胸腺肽α1处理1周后淋巴细胞计数显著上升。

综合这些结果表明，在免疫系统正常的感染者中，固有免疫反应和适应性免疫反应能够协同合作，有效地清除新冠病毒的感染。但是在老年患者和有基础疾病的患者中，失调的适应性免疫反应可能通过诱导ADE的发生，介导固有免疫反应的失能，从而导致整个免疫系统的全线崩溃，失去对病毒的控制，并产生各种机会性感染和并发症，发展为重症。

因此，研究认为早期对适应性免疫反应进行调整和干预，是预防重症的重要手段。由于胸腺肽α1能够减少T细胞的过度激活并保护T效应细胞，早期监控新冠患者的T效应细胞变化，对发生了淋巴细胞下降的患者进行胸腺肽α1治疗，将可能保护T细胞免疫反应，阻止重症的发生。同时，发生淋巴细胞严重下降的患者，如果出现抗体滴度的突然升高，建议使用丙球进行干预治疗。因为丙球的主要成分为IgG,，能够与Fc受体结合，阻断ADE的发生。并且目前已有报道表明丙球对重症患者具有较好的治疗效果。

“在像脓毒症这些重症感染疾病中，胸腺肽α1是一个使用比较广泛，临床上观察到效果比较好的一个药。”周鹏辉教授介绍，药物的使用时机很重要。对于老年患者以及本身有基础病的一些患者，在观察其淋巴细胞出现第一次快速下降时，建议即可给患者用药，通过保护T细胞维持细胞免疫，减缓第二波淋巴细胞下降，防止重症的发生。

周鹏辉教授最后指出，胸腺肽α1的主要作用是保护患者的免疫细胞正常工作，及时清理病毒，减少患者发展为重症的几率。“从研究结果来看，不仅仅是病毒感染，各种细菌感染、其他类型的病毒感染都是同样的道理。只要能够保护好T细胞，其清理病毒的工作效能就会相应提高。”

他表示，不是只有新冠肺炎会导致死亡，流感也会，只是比率会低很多。对于部分高危人群，如流感老年患者或免疫系统不太健全的患者，及时使用胸腺肽α1，保护T细胞介导的细胞免疫反应，都有可能可产生一定的益处。此外，虽然胸腺肽α1作为一种免疫应答调节剂在临床上已经应用于治疗脓毒症等重症感染，也被应用于新冠重症的治疗，并观察到了不错的治疗效果，但是胸腺肽α1的作用机制仍不清楚。未来对胸腺肽α1的分子机制研究或将有助于进一步理解胸腺肽α1对免疫细胞的影响以及在疾病治疗中的作用。

记者手记：

对于较少能在一线直接接触患者的免疫学专家而言，做新冠肺炎的相关研究有着很多的困难。对样本进行采集和处理、开展相关的研究、进行后续分析，需要多个团队的通力合作才能完成，这些困难都曾一个个出现，又一个个被克服。周鹏辉教授说，做这样的研究，相对其他研究来说更加严格，需要具备样本医院团队在符合要求的情况下，做好样本采集工作，同时还要采集得及时。只有大家精诚合作，才能完成这项看似很难完成的工作。他特医院、医院、医院、医院、医院等提供的帮助。

研究者的初心都是希望研究结果能对临床治疗有所帮助。抗疫一线直面危险的医生们是英雄，而在背后默默为疫情做科研研究工作的白衣战士们也是我们心中的英雄。向所有的抗疫英雄致敬。

本文作者：《医师报》融媒体记者黄玲玲

编辑/排版：蔡增蕊

审核：黄玲玲

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