小柴胡汤治疗早期新型冠状病毒肺炎COV

摘要：目的研究小柴胡汤在治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）邪热郁肺、枢机不利证过程中的功效作用网络及潜在机制，分析方剂中抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的活性成分。方法首先查阅文献分析COVID-19邪热郁肺、枢机不利证与小柴胡汤适应证的方证对应关系，继而运用网络药理学技术Cytoscape3.6.0等软件分别构建小柴胡汤“中药方剂-活性成分-关键靶点”功效作用网络，并确认方中抗SARS-CoV-2活性成分，在多方面分析小柴胡汤治疗早期COVID-19邪热郁肺、枢机不利证的功效作用及机制。结果已有文献报道中药潜在抗SARS-CoV-2活性成分48个；共分析出小柴胡汤中治疗肺炎、调节免疫的活性成分个，其中黄芩素、芒柄花素、槲皮素等12个成分具有潜在抗SARS-CoV-2活性。小柴胡汤中活性成分通过IL-6、NOS2、ESR1等95个关键靶点进行肺炎治疗和免疫调节，涉及TNF信号通路、IL-17信号通路、甲型流感等多条通路。基因共表达和蛋白-蛋白互相作用（PPI）分析发现，血管紧张素转化酶II（ACE2）仅与上述靶点中NOS2具有共表达，并且在PPI互作网络中也仅与5个靶点有相互作用关系，推测ACE2靶点仅在SARS-CoV-2入侵人体的时候起到重要作用，而在病毒感染后的肺炎治疗中作用甚微。结论小柴胡汤中活性成分在抑制SARS-CoV-2活性、阻断SARS-CoV-2入侵途径、抑制炎症风暴、调节机体免疫等多方面发挥治疗COVID-19的作用；值得注意的是针对ACE2靶点设计药物可阻断病毒入侵，但对肺泡内炎症等病变疗效可能不佳，所以，这也为小柴胡汤对早期COVID-19治疗提供了多靶点、多向性空间。另外，小柴胡汤用于治疗早期COVID-19时尤应注意精准辨证用药，一是避免产生不良反应，二是避免加重COVID-19病情出现细胞因子损伤。

新型冠状病毒肺炎（coronavirusdisease，COVID-19）是人体感染新型冠状病毒（severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，SARS-CoV-2）而引起的一种急性呼吸道传染病，以发热、干咳、乏力为主要表现，少数患者有鼻塞、咽痛、腹泻等症状[1]。国家卫生健康委员会、中医药管理局及各地主管部门迅速对疫情做出应对，积极出台诊疗以及预防方案[2-3]，随着对COVID-19的深入认识和临床经验的积累，中医在这场抗疫大战中逐渐从参与者变成主力军[4]，其中小柴胡汤被多地、多部门联袂推荐使用，而最近被推荐的清肺排毒汤也是由小柴胡汤与麻杏石甘汤、射干麻黄汤、五苓散合方而成，可见仲景古方正在治疗新病中发挥重要作用。

目前，运用分子对接技术，肖小河课题组[5]基于临床经验筛选发现了46个能作用于SARS-CoV-2S-蛋白与人体血管紧张素转化酶II（ACE2）结合区域且具有较低结合能的中药活性成分，Zhang等[6]在评估了潜在活性成分ADME后筛选出了13个与SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶（PLpro）、3C样蛋白酶（3CLpro）和棘突糖蛋白（Spike）具有较低结合能的活性成分，李婧等[7]、宗阳等[8]基于文献挖掘筛选出了44个与SARS-CoV-2的3CLpro蛋白具有较低结合能的活性成分。小柴胡汤中柴胡、黄芩、人参、半夏、生姜、甘草药味已经包含在上述筛选中，本研究基于现有资料，对小柴胡汤与COVID-19出现的证候表征进行方证对应关系分析，运用网络药理学技术研究小柴胡汤中抗SARS-CoV-2的活性成分，分析方剂在治疗COVID-19过程中的功效作用及机制，并对潜在的肝毒性进行探讨，为小柴胡汤临床安全应用提供数据支持。

1方法

1.1方证关系分析

查阅文献以及临床报道，总结小柴胡汤主要的临床应用和药理学研究，并且针对COVID-19出现的证候表征与小柴胡汤适应证进行方证关系分析，为后续功效分析奠定基础。

1.2活性成分搜集

检索PubMed、中国知网等数据库，下载与抗SARS-CoV-2中药活性成分筛选相关的文献，并将文献分析的药效成分进行整理。借助TCMSP数据库（

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