成人耐甲氧西林金葡菌肺炎研究进展
本文编译自ExpertRevRespirMed杂志近期在线发布的一篇综述，文章原作者为来自美国MedStar医院中心的ChristianWoods和GeneColice医生。摘要
随着耐甲氧西林葡萄球菌菌株所致感染的增加，以及机械通气支持的大量使用（尤其是慢性病患者的大量使用），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）医院获得性肺炎的的一个主要病因。
通常而言，社区获得性MRSA肺炎常继发于流感样疾病，且多见于年轻患者，但其发病率近年也在上升。
对MRSA肺炎保持高度警惕，以及尽早使用适当的抗生素是成功治疗此类疾病的关键因素。但即使是获得了早期诊断和适当治疗的MRSA肺炎，其死亡率仍然居高不下。医院和社区获得性MRSA肺炎的历史差异、临床特点、诊断与治疗进行一综述。概述
从历史上看，金黄色葡萄球菌是社区获得性肺炎（CAP）的一种罕见致病菌，其在所有CAP病因中所占的比例小于5%，且主要发生于患有流感人群中。
医院获得性肺炎中，金黄色葡萄球菌也是其较为罕见的原因，并以老年患者最为常见。在过去的25年中，由MRSA引起的葡萄球菌感染比例大幅增加。
而MRSA肺炎增加的部分原因，医院重症监护病房的实践变化有关。
因为，危重患者（尤其是慢性病患者）延长的机械通气支持，近年来已经变得非常普遍。据估计，MRSA医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）病因中所占的比例，已经达到了20~40%。
众所周知，对于与医疗保健机构接触很少或根本没有接触的人群而言，社区获得性MRSA（CA-MRSA）是其皮肤和软组织感染的一种常见原因。
医院获得性MRSA菌株所包含的葡萄球菌盒式染色体MEC（SCCmec）为I-III型，而CA-MRSA多含有SCCMECIV型。
CA-MRSA也被发现含有编码Panton-Valentine杀白细胞素（PVL）的基因，PVL是一种与组织坏死相关的毒素，可能因多形核白细胞的破坏而形成。
年，Gillet等报告了法国16例由CA-MRSA引起的CAP，其分离到的菌株含有SCCmecIV和PVL。与医院获得性或呼吸机相关性MRSA肺炎不同，该研究中的CA-MRSA肺炎多发生在非常年轻，且更为健康的人群；患者往往先出现流感样症状，死亡率很高（63%）。年，Hagman等报告了在-年的流感季节，来自美国九个州的17例CA-MRSA，其中15例是由MRSA所引起，而且所有这15例患者的分离菌株均携带Ⅳ型SCCmec。在该研究中，患者的中位数年龄为21岁；70%以上无基础合并疾病；死亡率为29%。5例死亡者中，有4例为MRSA引起的肺炎。无论是在社区还是卫生保健机构中，MRSA都依然是肺炎患者的一个重要致病原因。Kollef等曾对年1月至年1月期间，在美国59家医院就诊的例肺炎患者进行了一项调查，这些患者的诊断均经细菌培养证实。结果发现，分别有8.9%CAP，22.9%的HAP，26.5%医疗保健相关性肺炎（HCAP），以及14.6%的VAP是由MRSA引起。最近的一项研究报告了年在加拿大11家医院就诊的MRSA肺炎的流行病学及其预后。结果有例患者被确定为MRSA肺炎。其中，45例（28%）为CAP，90例（56%）为HAP，26例（16%）为HCAP，并有23例（14%）为VAP。MRSAHAP和MRSAVAP的平均发生率分别为0.32/万患者天，和0.30/千呼吸机天。CA-MRSA与医院获得性MRSA之间的比较CA-MRSA和医院获得性MRSA（HA-MRSA）之间有重要的差异（表1），而且两者需要通过分子学检验来进行鉴别。在脉冲场凝胶电泳检验中，大多数的MRSA分离菌株属于传统的USA-或USA-克隆组。尽管，几乎所有的MRSA分离株都携带mecA基因（该基因是SCCmec的一部分），但HA-MRSA菌株往往带有较大的属于I型，II型或III型的SCCmec；很少携带PVL基因；而且其大多数菌株常常对非β内酰胺类抗生素耐药。与之相反，大多数的CA-MRSA菌株在脉冲场凝胶电泳检验中属于USA-克隆组。而且这些菌株倾向于携带较小的属于IV型或V型的SCCmec；常常携带PVL基因；并较少对β-内酰胺类抗生素耐药。表1.CA-MRSA与HA-MRSA的典型特征
Huang等对年12月~年5月期间，在一个单一机构内分离到MRSA的所有比例进行了一项回顾性分析。发现在例可证实的MRSA感染中，有例符合CA-MRSA的标准。
其中USA-基因型占到了所有CA-MRSA的87%；而USA-基因型在HA-MRSA中所占的比例最大，达到了47%。
与HA-MRSA菌株相比较，CA-MRSA菌株对克林霉素和环丙沙星敏感的比例更高，其敏感率分别为96%对48%，和53%对14%。
这项研究也有助于表明，CA-MRSA和HA-MRSA之间的区别正变得越来越模糊。在该研究中，33%的HA-MRSA菌株属USA-基因型，而且其中有相当大比例的菌株对非β内酰胺类抗生素耐药。
医院在年7月到5年6月期间进行的一项研究，进一步探讨了HA-MRSA和CA-MRSA之间在分子方面的关系。
结果显示，在其所诊断出的例MRSA感染者中，有例（65.6%）存在符合HAMRSA感染标准的危险因素。
而且在这例患者的分离菌株中，有例（47%）携带有PVL基因，并有例（41.1%）对克林霉素敏感。
其研究的结论是，患者与卫生保健环境之间的关系，对于预测其MRSA的分子特性及耐药模式价值不大。
在由基因型USA-菌株所致典型HA-MRSA疾病的发病率方面，许多研究都已报告了相似的增长比例。在这些研究中，由USA-医院感染的发生率多介于20%~64%之间。
这进一步支持了下面的这一观点，即：以医疗保健系统的暴露作为预测MRSA基因型的单一决定因素，已不再是一个可靠的方法分类。
美国疾病控制与预防中心（CDC）对于CA-MRSA感染病例的原始定义为：任何门诊或住院48小时内发病的MRSA感染，而且患者没有已明确的卫生保健相关危险因素，包括发病前一年住在长期护理机构内，血液透析，在细菌培养时存在留置导管或经皮置入装置，外科手术，或者先前从患者体内分离出MRSA。由于USA-菌株在MRSA感染中发生率的增加，以及HA-MRSA菌株在社区中获得性感染中的存在，CDC的研究人员于年又提出了第三类的MRSA感染，即：医疗保健相关且社区发病的MRSA感染病例，这类病例均满足HAMRSA保健机构暴露方面的定义，但却是在社区内发病。然而，这个定义的缺陷是，保健机构暴露并不能排除社区环境下的MRSA感染。PVL和CA-MRSAVandeVelde于年首先报告了PVL。Panton则于年证实了PVL和皮肤软组织感染（SSTI）之间的关联。在上世纪90年代初CA-MRSA出现之前，人们普遍认为金黄色葡萄球菌分离株中编码PVL的基因存在率不足5%。Holmes等的一项研究发现，在年因流行病学目的而送达英国金黄色葡萄球菌参考单元的分离菌株中，有1.6%菌株是PVL基因位点阳性；而从不同类型葡萄球菌感染患者中分离到的金黄色葡萄球菌，其PVL阳性率为4.9%。由于CA-MRSA的发现，一些研究已将PVL基因的携带与CA-MRSA引起的感染联系了起来。在这些研究中，CA-MRSA的PVL基因携带率介于33%~%之间。Diep等研究了从美国旧金山湾地区住院和门诊患者临床标本中分离到的六组金黄色葡萄球菌菌株。他们发现，在所有株临床分离株中，PVL基因的携带百分比很高。其中，来自被监禁囚犯MRSA菌株的携带率高达70%；而在外科临床专业门诊之外治疗的SSTI患者的MRSA分离菌株，其PVL基因的携带率也达到了69%。另一项研究对0年来自美国明尼苏达州12家实验室的10例MRSA感染分离菌株进行了分析，结果发现77%的CA-MRSA感染患者的分离株是PVL阳性；而在引起HA-MRSA感染的分离株中，只有4%的菌株是PVL阳性。PVL能够溶解人类嗜中性粒细胞的细胞膜。也有证据表明其够抑制线粒体所致的细胞凋亡。在美国，PVL基因在引起SSTI和坏死性肺炎等侵袭性疾病的CAMRSA菌株中的检出率已经很高。但PVL阳性菌株的检出率在全球范围内并不一致。究竟是PVL可以增加菌株的毒力，还是其仅仅是菌株其他毒力因子的一个标志，这是一个很难回答的问题。一些试图回答这个问题的研究给出混合的结果。voyich等的研究使用小鼠脓毒症和脓肿感染模型，比较了PVL阳性和PVL阴性CA-MRSA菌株的毒力。研究结果发现，PVL阳性和阴性菌株的毒力相当。在吞噬作用发生后，两种菌株对人类嗜中性粒细胞的溶解能力，以及菌株的存活能力也相似。同样，Wardenburg等的研究也发现，PVL阳性与否，对其所致金黄色葡萄球菌肺炎的病死率没有影响。
在啮齿目动物模型中，接种USA-菌株或PVL基因敲除菌株后动物的肺炎或皮肤脓肿发病状况没有区别。
相反，Labandeira-Rey等的研究表明，直接接种纯化的PVL，以及使用噬菌体编码PVL补全的PVL阴性菌株感染，均可引起小鼠的坏死性肺炎。
这些研究之所以会出现不同的结果，有人提出了以下几种可能的原因。即：①PVL对人类嗜中性粒细胞的毒性可能要大于对小鼠中性粒细胞的毒性。②PVL的致病性可能与个别菌株产生毒素的量有关。③研究使用的动物模型不同，可能也是造成其研究结果不同的部分原因。MRSA肺炎的危险因素与MRSA肺炎相关的常见危险因素列在了表2中。Wooten等进行的一项病例–对照研究，对一个单中心为期5年的成人MRSA或甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎住院患者进行了回顾性分析，旨在对总结与社区发生MRSA肺炎，以及住院发生的MRSA肺炎相关危险因素的特征。研究者将住院第一个48小时内收集的呼吸道标本培养阳性患者定义为社区发生病例；而标本收集于该时间之后的培养医院发生病例。该研究共包括例患者，其中例为MRSA肺炎；对照组例为MSSA肺炎。结果发现，烟草使用、慢性阻塞性肺疾病和最近的抗生素暴露等，可增加社区发病患者MRSA感染的风险；而吸烟、非法药物使用或最近的抗生素暴露等，医院发病患者MRSA感染风险的增加相关。表2.与MRSA肺炎相关的危险因素
Jung医院，在4年时间里收住的例培养阳性细菌性肺炎进行了评估。旨在比较MRSA和非MRSA肺炎患者的临床特征，进而明确MRSA肺炎的相关危险因素。结果在例患者中共确定出78例（8.2%）为MRSA感染。
Logistic回归分析显示，与MRSA肺炎相关的危险因素包括：在前90天内的住院治疗；在前30天内的静脉使用抗生素暴露；以前的MRSA感染史；以及肺炎严重指数评分≥分等。最后，Shorr等对62所医院在4年时间里收治的例肺炎患者进行了回顾性研究，旨在确定与MRSA肺炎相关的独立变量。在该研究中，共有例（14%）患者的肺炎是由MRSA感染引起的。而与MRSA相关的危险因素包括：年龄＜30岁，或＞79岁；在前90天内的住院治疗；在前90天内的护理之家或熟练护理机构暴露；在前30天内的静脉使用抗生素暴露；在细菌培养时或培养前的重症监护病房入住；脑血管疾病；老年痴呆症；以及女性糖尿病患者等。
该研究还基于这些因素开发了一个风险预测模型。其中，新近的住院和重症监护病房入院记两分；而所有其他因素的存在均记1分，可能达到的最高总分为10分。
总分≤1分与MRSA的感染率＜10%相关；而总分≤6分时，患者的MRSA感染率将＞30%。该模型的有效性已在同一研究中得到了内部验证。
临床表现
HA-MRSA是HCAP的常见原因，而HAP和VAP通常发生老年人，且患者常有合并症。MRSA肺炎在这些患者中的表现与革兰氏阴性菌肺炎的表现非常相似。
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