韩非抗血管生成联合治疗有可能降低局部晚

复发鼻咽癌的再治疗是个非常棘手的难题，早期复发者尚有治愈的机会。局部晚期的复发鼻咽癌，即rT3-T4患者再治疗的疗效极差，放疗作为挽救性治疗手段，结合化疗、手术等各种方法，亦难以奏效。韩教授报道的回顾性资料中，rT1-2的5年总生存率为67.2%，而rT3和rT4的5年总生存率仅有35.5%和30.2%。局部晚期复发鼻咽癌再放疗的晚期放射损伤是导致治疗失败的主要原因。Han等的报道复发鼻咽癌再程放疗后3-5级的放射损伤高达70.7%，其中40.6%发生鼻咽粘膜感染坏死（T3、T4患者甚至达高70%以上），严重者引起的鼻咽大出血，直接导致患者死亡。CSCO抗肿瘤血管靶向治疗国际论坛上，医院的韩非教授报告了一项恩度联合放/化疗治疗局部晚期复发鼻咽癌的临床研究结果，恩度联合治疗有可能降低鼻咽粘膜感染坏死的发生率。

靶向药物治疗是近年来发展成熟的另一有效抗肿瘤方法。药物通过作用于肿瘤细胞表面的特异性靶点，起到杀灭肿瘤的作用。在头颈部鳞癌中，包括鼻咽癌，表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）和血管内皮生长因子受体（Vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）呈高表达，研究显示多种靶向药物通过抑制这些受体达到较好的抗肿瘤效果，并取得了令人鼓舞的临床结果。

血管内皮抑素则是一种泛靶点的抗血管生成药物。Ye等[MolTher.Jun;22(6):-.]报道一项腺病毒包裹的血管内皮抑素局部瘤内注射联合化疗与单纯化疗治疗晚期头颈部鳞癌和复发/转移鼻咽癌的多中心随机对照II期临床实验。血管内皮抑素联合化疗组肿瘤缓解率为39.7%，高于既往Bevacizumab的报道，认为其机制可能为血管内皮抑素显著改善血管分布，提高肿瘤局部血药浓度，改善预后。恩度是一种新型重组的人血管内皮抑制素注射液，其在复发鼻咽癌的治疗中尚无临床经验。

本研究的目的是要评估重组人血管内皮抑制素（恩度）联合放/化疗治疗局部晚期复发鼻咽癌的近期疗效和安全性。年3月至年10月，22例确诊为局部复发，再分期为III-IV期的鼻咽癌患医院接受综合治疗。全组中位年龄45岁（28-61岁），中位复发间隔时间34个月（9-个月）。III期11例，IVa期8例，IVb期3例。再放疗采用适形调强放射治疗（Intensity-modulatedradiotherapy，IMRT）技术，放疗中位处方剂量64Gy（60-68Gy），中位分次处方剂量2.10Gy（1.88-2.29Gy）。化疗采用以铂类为基础的方案。恩度在治疗第1天开始给药，mg/m2，持续静脉泵注14天，21天为1个治疗周期。Kaplan-Meier计算总生存（Overallsurvival，OS）、无局部区域复发生存（Locoregionalfailurefreesurvival，LFFS）、无远处转移生存（Distantmetastasisfreesurvival，DMFS）和无疾病进展生存（Progressfreesurvival，PFS）。结果截止年1月，全组中位随访时间13个月（4～41个月）。22例患者均按计划完成治疗，完全缓解20例，部分缓解2例。全组患者2年OS66.4%，DMFS78.8%，LRFS：78.1%，PFS52.7%。

≥3级急性毒性反应有心脏毒性1例、粘膜反应3例、骨髓抑制3例。≥3级晚期毒性患者中，放射性脑病4例，鼻咽粘膜坏死7例（其中发生鼻咽大出血者1例）治疗期间没有出现5级毒副反应（死亡）。

本研究用恩度联合IMRT治疗复发局部晚期鼻咽癌，全组患者肿瘤缓解率达%，CR率达90.9%，2年OS为66.4%，明显优于既往研究结果。恩度在复发鼻咽癌，尤其是局部晚期者中的应用有难以估量的空间。同时本研究还发现在既往放化疗的基础上加用恩度治疗，鼻咽粘膜感染坏死发生率为31.8%（7/22），较既往的资料明显下降。

单纯IMRT组：A：II程放疗前B：II程放疗结束C：II程放疗前D：II程放疗后2年；

恩度+IMRT组：E：II程放疗结束F：II程放疗后1个月G：II程放疗结束H：II程放疗后18个月

本研究进一步分析发现，发生鼻咽粘膜坏死者的中位分次剂量2.20Gy要明显高于无坏死者的中位分次剂量＞2.00Gy。说明高的分次剂量是造成鼻咽粘膜坏死不可忽视的重要原因之一。但恩度联合放化疗，鼻咽粘膜坏死率降低，坏死程度较轻，可能与恩度的“血管正常化”作用有一定的关系。放射治疗引起内皮细胞凋亡，导致血管屏障完整性破坏，组织水肿和乏氧。乏氧可导致血管内皮生长因子上调，从而进一步导致血管通透性增加和组织坏死。而恩度可以在肿瘤血管生成的各个过程中发挥作用，其联合放化疗后减少鼻咽粘膜坏死出现可能原因为：（1）恩度可作用于肿瘤周围的照射区域异常血管，使其趋于正常化，改善组织微环境，达到恢复坏死组织供血作用。（2）恩度可通过下调VEGF的活性来减少不成熟血管数量而降低氧耗，改善乏氧状态，减少炎性渗出，增强坏死组织的修复能力。有文献报道恩度可以通过血管正常化和抑制炎性因子的释放，进而增加放疗敏感性，能减低肺部肿瘤放疗后的放射性肺炎。恩度对复发鼻咽癌再放疗后的鼻咽粘膜坏死修复机制有待进一步扩大样本的观察和研究。

总之，恩度联合放化疗治疗局部晚期复发鼻咽癌近期疗效满意，耐受性良好。通过“血管正常化”的作用，恩度有可能减轻II程放疗后鼻咽粘膜坏死的发生。

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