心脑肾保护新型冠状病毒肺炎对心脏损伤

（图文无关）年2月8日，国务院联防联控机制新闻发布会上，国家卫生健康委员会新闻发言人现场发布了关于新型冠状病毒感染的肺炎暂命名的通知：新型冠状病毒感染的肺炎统一称谓为“新型冠状病毒肺炎”（Novelcoronaviruspneumonia，NCP），简称“新冠肺炎”[1]。2月11日，世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）将新冠肺炎正式命名为“CoronaVirusDisease”，简称“COVID-19”[2]。1月12日，WHO将造成新冠肺炎爆发的新型冠状病毒暂命名为“新型冠状病毒(novelCoronavirus,-nCoV)”[3]。2月10日，国际病毒分类学委员会（InternationalCommitteeonTaxonomyofViruses,ICTV）正式把导致新冠肺炎爆发的新型冠状病毒命名为“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”（SevereAcuteRespiratorySyndromeCoronavirus2，SARS-CoV-2）[4]。2月13日，美国心脏病学会（AmericanCollegeofCardiology，ACC）发布的一份临床公告指出COVID-19对心脏存在一定影响，且合并心血管疾病(CardiovascularDisease,CVD)的患者死亡风险增加[5]。近日，王福生院士团队对一例心脏骤停死亡的COVID-19患者尸检报告显示，除了少量间质单核细胞炎性浸润外，心脏组织未发现明显其他实质性损伤[6]。本文通过文献复习，就COVID-19是否对心脏产生影响及可能的影响途径进行探讨。一、COVID-19与CVD患病的相关性我们通过复习文献发现，尽管各年龄段人群对SARS-CoV-2普遍易感，但感染者的中位年龄≥45岁，男：女＞1，约57.7%的感染者合并高血压、糖尿病和（或）CVD等慢性基础疾病（表1）[7-14]。如表1所示，在患者合并的一种或者多种基础疾病中，以高血压最常见（26.6%），其次为糖尿病（13.5%）、CVD（9.8%）。而合并高血压或糖尿病的患者比例，与我国高血压、糖尿病的患病率接近，分别为25.2%和10.4%[15，16]。因此，中老年人群，尤其是合并高血压、糖尿病和（或）CVD等基础疾病者在COVID-19患者中构成比较高的原因，可能与这一群体本身具备较大的人口基数有关。此外，基于目前的数据分析，重症COVID-19患者约占37.3%，男性约为59.8%。而一项针对52例重症COVID-19患者的研究显示，患者的平均年龄约59.7岁，其中，年龄≥50岁者约76.9%，男性约67.0%[17]。基于部分数据统计合并慢性基础疾病的COVID-19患者情况如表2所示[7-11]。从表2可知，合并慢性基础疾病的COVID-19患者容易发展为重症，其中合并高血压者发展为重症的比例约56.0%，合并CVD者发展为重症的比例约70.7%。另根据部分数据统计CVD患者中冠心病、心力衰竭和（或）心律失常的情况见表3[7-9]。从表3可知，合并CVD患者的数量为冠心病（6.7%）＞心力衰竭（2.2%）＞心律不齐（0.3%），且发展为重症的比例均在70%以上。Yang等[17]的研究显示，52例重症COVID-19患者中有21例（40%）合并慢性基础疾病，其中有5例（10%）是心脏病，且合并慢性基础疾病的COVID-19患者均于28天内死亡。此外，在总共死亡的32例（61.5%）患者中，年龄≥50岁者达90.6%。Guo等[9]的研究显示，COVID-19患者死亡病例中（n=76），合并高血压、冠心病及心力衰竭的比例分别约59.0%、14.5%和10.5%。因此，中老年男性，尤其是合并高血压和（或）CVD等慢性疾病的COVID-19患者，可能面临更高的发展为重症或死亡的风险。应警惕和重视这一部分患者的诊治。二、COVID-19损伤心脏可能的机制根据武汉市卫生健康委员会的通报[18]，在疫情初期，一名69岁的COVID-19患者入院时便有严重的心肌炎（心肌酶达到正常值20倍，心电异常）、肾功能异常、多脏器功能受损严重。Chen等[8]的报告中，大多数患者存在心肌酶异常，一名无基础疾病的的61岁患者死于严重的呼吸衰竭、心力衰竭、脓毒症和心脏骤停。提示SARS-CoV-2感染可能损伤心脏。一项早期41例患者的研究报告中，约12%的患者感染后出现急性心肌损伤[11]。另一项例患者的研究中[10]，这一结果为7.2%，心律失常为16.7%。而Yang等[17]的52例重症患者中，12例（23%）患者出现心脏损伤后，有9例死亡。佐证了COVID-19可能对心脏存在影响的猜想。尽管目前仍然缺乏针对COVID-19深入的研究，但可根据文献推测COVID-19可能通过以下几个方面对心脏产生影响：1、炎症据报道，COVID-19患者血清中多项炎症因子（IL-6、TNF-α、MCP10等）和C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)水平增高，且炎症因子表达水平的高低与病情的严重程度明显相关[7,11,13]。病理结果显示，COVID-19死亡患者全身器官组织中存在大量炎性细胞，心肌中亦见少许炎性细胞浸润[6]。提示COVID-19患者存在明显的炎症反应。研究表明，炎性细胞浸润可加剧心肌细胞凋亡，导致心律失常[12]，促炎细胞因子的释放可以造成心脏受损[19,20]，特别是起核心作用的肿瘤细胞坏死因子α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α）。感染后，心脏既可以成为TNF-α的分泌场所，也是TNF-α作用的靶器官[21]。TNF-α可通过抑制心肌细胞内钙浓度的增加和改变β3肾上腺素的表达从而对心肌产生抑制，甚至可以使心肌细胞发生凋亡[22，23]。炎症因子CPR、TNF-α水平的升高也会促进冠状动脉斑块的不稳定性[24，25]，增加心血管事件的风险。CRP除了本身具有促动脉粥样硬化的作用外[26]，其水平的升高亦是预测CVD风险和预后最重要的指标之一[27]。2、ACE2肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)的失调是CVD发展的主要机制[28].。血管紧张素转化酶（Angiotensinconvertingenzyme，ACE）为RAAS的重要组成部分，与CVD发生发展有密切联系。已知ACE2是ACE的同源物，可将血管紧张素Ⅰ（AngiotensinⅠ，AngⅠ）和血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）分别代谢成不活跃的Ang-（1-9）及Ang-（1-7）,从而达到保护心血管的作用[29-31]。而ACE2表达下降则会导致心肌损伤[32]。ACE2除了大量表达于肺组织、小肠上皮组织外，亦存在于血管、心脏及肾脏等器官[33-35]。据报道，SARS-CoV-2与年引起严重急性呼吸综合征（SevereAcuteRespiratorySyndrome，SARS）的SARS冠状病毒（SARS-CoV）约有79.5%同源性，而ACE2正是两者侵入机体的靶点[36,37]。研究表明[38]，SARS-CoV感染可降低ACE2的表达加重病情。Oudit等[39]在动物模型中发现，感染SARS-CoV的小鼠出现了ACE2依赖性的心肌损伤，ACE2水平明显下调；此外，通过尸检研究发现，部分SARS患者心肌细胞中存在SARS-CoV颗粒，同时发现了明显的巨噬细胞浸润和心肌损伤，且心肌中SARS-CoV的存在也与ACE2表达的明显减少有关。文章作者认为，SARS-CoV可以介导心肌炎症和与ACE2系统下调相关的心肌损伤。周光德等[40]的研究认为，SARS-CoV还会对心脏传导系统中的特化心肌细胞也产生感染，为SARS患者出现心律失常提供了依据。因此，SARS-CoV-2是否也通过类似的病理生理机制对心肌造成影响有待深入研究。3、低氧血症严重的COVID-19会引起患者出现肺水肿、肺泡弥漫性损伤以及透明膜形成[6]，导致气体交换障碍，最终形成低氧血症。一方面，心肌对氧的需求与动脉血氧含量的降低之间的供需矛盾，可能导致心肌缺血、缺氧[41]。另一方面，低氧状态刺激机体产生过多氧自由基，使内皮生长因子及炎症介质增加，导致血管内皮功能障碍和心肌受损[42-44]。此外，低氧会导致外周血管收缩，增加心脏压力负荷和容量负荷，影响心室复极，并使左心室心内膜细胞内的钙离子浓度升高从而导致心肌缺血[45]。4、儿茶酚胺的心脏毒性儿茶酚胺由交感神经末梢和肾上腺髓质分泌释放，作为激素和神经递质在心血管系统中起着至关重要的调节作用[46]。过量的儿茶酚胺既可通过心脏毒性作用直接损伤心肌，亦可引发冠状动脉痉挛和微循环障碍导致心肌灌注异常[47]。研究表明[48,49]，儿茶酚胺主要通过以下两种机制促进线粒体功能障碍来损害心肌细胞：一是通过β-肾上腺素受体介导的蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）的激活和随后多个钙离子循环蛋白的磷酸化引起的钙超载。二是氧化应激，主要与儿茶酚胺转化为对心肌具有直接毒性作用的“氨基色素”有关，后者在线粒体中经历氧化还原循环以产生大量的氧自由基。反过来，钙超载和氧化应激会通过凋亡和坏死途径促进线粒体膜通透性转变、心肌细胞水肿、坏死。研究认为[50]，重大的躯体创伤或超负荷的精神压力可以诱发交感神经-肾上腺素能系统过度激活，刺激体内儿茶酚胺类物质的大量产生。潘世芬等[51]对15例心脏骤停的SARS患者的回顾性研究发现，约53%的者出现精神异常紧张。同样，COVID-19也正在对人类产生重大的心理影响[52]，尤其是重症患者，面对高传染性的病毒以及对它的不确定性感到恐惧和焦虑，由于精神过度紧张刺激机体儿茶酚胺过量释放，最终伤及心脏。三、COVID-19对心脏疾病患者可能产生的影响综合上文可知，尽管目前尚未发现可靠证据证实SARS-CoV-2可以直接攻击心血管系统，但COVID-19仍存在通过多种途径对心脏及血压产生影响的可能，现分析如下：1、冠心病低氧血症可以导致心肌缺血、缺氧，引起心肌损伤[41-45]；ACE2的表达减少及促炎因子的释放会降低冠状动脉斑块稳定性，增加CVD的风险[25,30]。因此，对合并冠心病的COVID-19患者，应该重视并积极纠正低氧血症。但由于部分COVID-19患者存在肌肉、关节疼痛和乏力[7，10]，提示肌肉组织可能存在损伤，因此，对处于急性期的COVID-19患者，在稳定斑块治疗方面应该慎重给药。2、心力衰竭心力衰竭引发肺淤血、水肿后容易发生肺部感染，而肺部感染一方面可诱发肺动脉高压增加右心室负荷，加重心功能损伤，另一方面引起肺通气和换气功能障碍，导致低氧血症引起心肌损伤[53]。此外，心衰本身可诱发多种炎症因子的高表达，合并肺部感染时更进一步导致各项炎症因子表达水平增加[54]，进而加剧对心功能的损伤作用。因此预防显得格外重要。3、心肌损伤及心律失常通过前文提到的一系列机制可知，无论是因为炎症-免疫反应[18,19]、病毒介导的ACE2系统下调[39]，还是因为出现低氧血症[41-45]或通过其他的病理生理途径，COVID-19均有可能对心肌和（或）心脏传导系统造成直接或间接损伤。因此，尽管目前尚未发现SARS-CoV-2直接损伤心肌和心血管传导系统的直接证据，但我们仍需重视和密切观察。4、高血压因COVID-19导致的低氧血症或患者因精神过度紧张，会导致交感神经兴奋性增加，诱导儿茶酚胺大量释放，促进心肌收缩，增加心排血量及心肌耗氧量，引起血压升高[55，56]。低氧还会诱发RAAS激活，刺激AngⅡ和醛固酮分泌增加致使血压升高[57]。COVID-19患者可出现纳差、发热、出汗、呕吐及腹泻等一系列临床症状[7]。当因摄入过少、补液不足和失液过多导致的血容量减少超过机体的代偿能力时就可能引起血压下降[58]。最后，患者在面对疫情时出现紧张、焦虑等情绪也会引起血压波动。目前尚未检索到关于COVID-19患者血压变化情况的报道，因此，临床上应该密切

转载请注明：http://www.soyingyong.net/etzqfy/7825.html